SRP om influenza og influenzavirus i Biologi A og Kemi B

Indholdsfortegnelse

Engelsk resumé s. 4

Indledning s. 5

1 Influenza

1.1 Om influenzavirus s. 6

1.2 Hvordan angriber influenzavirus kroppen? s. 7

1.2.1 Immunforsvaret s. 7

1.2.2 Virusangreb s. 9

1.3 Sygdomsforløbet s. 10

2 Forsvarssystemer

2.1 Fagocytter og cytotoksiske celler s. 11

2.1.1 Betydning af fagocytter og cytotoksiske celler under en infektion s. 13

2.2 Komplementsystemet s. 15

3 Feber

3.1 Feberforløbet under influenza s. 16

3.2 Lindrende medicin – acetylsalicylsyre s. 17

3.2.1 Opbygning af acetylsalicylsyre og kemiske egenskaber s. 18

3.3 Eksperiment: fremstilling af acetylsalicylsyre s. 19

3.4 Eksperiment: Tyndtlagschromatografisk analyse af reaktionsproduktet s. 23

3.5 Er det hensigtsmæssigt at tage acetylsalicylsyre under influenza? s. 24

Konklusion s. 26

Litteraturliste s. 27

Engelsk resumé

The study investigates some of the defence systems of the body, when infected with

influenza virus. That is, the immune system with phagocytes and cytotoxic cells, how they

kill target cells and the decomposing of dead cells, the complimentary system, what it is

supposed to do under an infection, and how important the defence systems are. Also, the

symptoms of fever under an infection are described, and how Aspirin – acetylsalicylic acid

– can cure the fever symptom. But it slows the immune system, and it is considered if it is

appropriate taking these pills. Furthermore, two experiments are included in the study, to

investigate acetylsalicylic acid, and the chemical construction of acetylsalicylic acid is

accounted for.

Scientific methods including empirism and hermeneutic were used in the study, with

books, the Internet and a personal interview with a pharmaceut from Vojens Pharmacy.

It is shown how influenza virus is constructed, how it infects the human cells, and how it is

killed by the phagocytes and cytotoxic cells from the immune system. There is a significant

influence from the high body temperature due to the fever, for the curing of infection.

Also, Aspirin results in a slower cure of the infection, and it is better to not use fever

reducing medicine during influenza infection. To prevent side effects and to let the

immune system handle infections faster.

Indledning

I det følgende vil der blive redegjort for influenza og feber med henblik på virus’

opbygning, virus’ overtagelse af kroppens celler og dens måde at formere sig på.

Sygdomsforløbet ved en influenzainfektion skitseres, samt immunforsvarets overordnede

og vigtigste systemer til bekæmpelse af virus. Herunder bliver der dybdegående redegjort

for fagocytter og cytotoksiske cellers funktion og betydning under et infektionsforløb, og

hvordan deres drabs- og nedbrydningsmekanismer fungerer. Også komplementsystemet

bliver beskrevet, og dette forsvarssystems rolle i immunforsvaret vurderes.

Herefter vil der være fokus på feberforløbet under en influenzainfektion, hvor dette kort

skitseres med temperaturændringer i kroppen, og hvilken virkning feberen det har på

immunforsvaret og sygdomsforløbets varighed.

Aspirin, der er blevet brugt i årevis, med indholdsstoffet acetylsalicylsyre, vil der blive

redegjort for, både med opbygning af stoffet, og kemiske egenskaber samt kort om,

hvordan man før brugte salicylsyre. Herefter er to eksperimenter inddraget, henholdsvis

med fremstilling af acetylsalicylsyre, og tyndtlagschromatografisk analyse af

reaktionsproduktet.

Til sidst vurderes det hensigtsmæssige ved indtagelse af febernedsættende medicin i form

af acetylsalicylsyre under en influenzainfektion, og bivirkninger ved Aspirin og en eventuelt

bedre febernedsættende form for medicin diskuteres.

1 Influenza

Hvem kender ikke til den nærmest obligatoriske forkølelse man får om vinteren? Næsen

løber, vi hoster, og har i nogle tilfælde også feber. Ved influenza er vi inficeret med en

virus, der er trængt ind i vores kropsceller, og har gjort os syge. Kroppen har reageret på

en fremmed mikroorganisme, og immunforsvaret går til modangreb.

1.1 Om influenzavirus

Der vil i dette afsnit kun fokuseres på influenzavirus, trods mange forskellige former for

virus.

Det er vigtigt at slå fast, at der er forskel på influenza og forkølelse – de to sygdomme er

ofte (og fejlagtigt) beskrevet som det samme, men influenza er oftest med værre

symptomer og feber. Forkølelse er oftest blot hoste, løbende næse og let hovedpine. De to

sygdomme kan dog godt være kombinerede, men som hovedregel kan man sige, at

forkølelse aldrig er dødelig (gælder dog ikke for individer med immundefekt-sygdomme

som eksempelvis AIDS), men hvor nogle former for influenza kan gå hen og blive alvorlige

og livstruende.

Virus består meget simpelt af arvemateriale – enten DNA eller RNA, og en kappe rundt

om, bestående af forskellige polypeptider. Virus kan ikke betragtes som en levende

organisme, da det hverken indeholder cytoplasma eller de organeller der kræves for at

udføre forskellige stofskifteprocesser. Den er derfor altid afhængig af en værtscelle, for at

kunne formere sig

Når vira ikke er mere kompliceret opbygget, er de ofte i størrelse ca. 30 til

300 nm.

På billedet til højre ses en lille model af en orthovirus. Det er

denne form for virus, der fremkalder sygdomme med forkølelses-

symptomer (Influenza). Den er opbygget af RNA, omgivet af en kappe

bestående af flere forskellige proteiner og polypeptider. Udover kappen består den af en

membran – det er dog ikke alle vira der også indeholder en membran. Denne består af

Pharmakon, 2007, s. 8

Röpke, 1997, s. 22

polypeptider og lipider, faktisk ligesom kroppens cellemembraner gør, dog med helt

specifikke stoffer, som kun virusmembraner består af

Uden på membranen har virus udstillet antigener. Antigener er molekyler, der giver

anledning til produktion af antistoffer i immunforsvaret

. Antigenerne består af forskellige

proteiner og kulhydrater, som er forskellig fra værtsorganismen, som vil bekæmpe den

som fremmed indtrængende mikroorganisme.

Denne orthovirus er en virusform der kun smitter gennem respirationsveje – altså

luftbåren gennem næse og mund, til slimhinder i næse, mund, hals og/eller lunger. Den

har derfor gode muligheder for at spredes til flere organismer, da der ikke behøver være

kontakt mellem to individer for at smitten finder sted.

Influenzavirus opdeles i 3 hovedkategorier

Influenza A: Hyppigste og mest alvorlige af de 3 typer – fugleinfluenza er influenza af type

A (senest fugleinfluenza af typen H5N1, verdensomspændende). Smitter både mennesker,

fugle, heste og grise. Influenza af type A kan være dødelig.

Influenza B: Rammer stort set kun mennesker – dog er tilfælde hos sæler også set. Mindre

alvorlig end type A.

Influenza C: Mildest af de 3 typer, smitter tilsyneladende kun mennesker og grise.

Symptomer er ofte kun som mindre forkølelser, men kan også være årsag til lokale

epidemier af sygdom i storbyer.

1.2 Hvordan angriber influenzavirus kroppen?

For at finde en sammenhæng i, hvad der sker når influenzavirus trænger ind i kroppens

celler, er man nødt til også at kende til immunforsvarets vigtigste celler og deres

funktioner.

1.2.1 Immunforsvaret

Immunforsvarets celler produceres i knoglemarven og thymus, og de føres rundt i kroppen

med blodet, som de hvide blodlegemer: leukocytter (leuko=hvid, cyt=celle (af græsk)).

Leukocytterne er som regel kun i blodbanerne, men migrerer ud i væv og lymfer under

Pharmakon, 2007, s. 9

Falkenberg, 1998, s. 170

http://en.wikipedia.org/wiki/Influenzavirus og http://www.netdoktor.dk/sygdomme/fakta/influenza.htm

immunrespons. Alle blodceller dannes i knoglemarven, og kaldes pluripotente stamceller.

De pluripotente stamceller kan antages som et ”trin 1” for immunforsvarets celler, da det

er stamformen af de senere forskelligt udviklede leukocytter. Når disse modnes, deles de

herpå til to nye slags celler, nemlig myeloide og lymfoide stamceller. De myeloide

stamceller videreudvikles derpå til monocytter (som derefter bliver til makrofager og

dendritiske celler), neutrofile-, eosinofile- og basofile granulocytter og mastceller. Udover

de 5 forskellige celler der hører til immunforsvaret, dannes der også erytrocytter og

trombocytter udfra den myeloide stamcelle – det er dog de røde blodlegemer og

blodplader, så det har ikke større relevans for immunforsvarets celler.

Af de lymfoide stamceller dannes der B-lymfocytter (som senere bliver til plasmaceller), T-

lymfocytter (T-hjælpe, T-dræber (cytotoksisk T-lymfocyt) og T-huske), og NK-celler

(Natural Killer celler).

Alle disse celler afhænger af hinanden, og arbejder sammen for at immunforsvaret kan

fungere. Hver celle har sin funktion. De vigtigste ses på skemaet herunder:

Cellenavn

Levetid

Funktion

T-hjælpe (Th)

Op til flere år

Virker aktiverende og regulerende på immunsystemet

T-dræber (Tc

(cytotoksisk))

Op til flere år

Dræber celler, der er inficeret med virus

T-huske

Op til et helt liv

"Husker" antigenet fra tidligere virusangreb, så specifikke

antistoffer produceres hurtigere ved en infektion af samme

type.

B-lymfocyt

Få måneder

Omdannes til plasmacelle ved stimulering under virusangreb

Plasmacelle

Få dage

Danner antistoffer

B-huske

Op til et helt liv

Ligesom Th, "husker" denne celle antigenet fra tidligere

virusangreb

Makrofag

Måneder

Fagocyterer (fordøjer) fremmedlegemer og døde celler

Granulocyt(Neutrofil-,

Eosinofil- og basofil-)

Få dage

Neutrofile og eosinofile granulocytter fagocyterer primært,

mens basofile granulocytters funktion ikke kendes præcist

NK-celle

Få dage

Dræber virusinficerede celler cytotoksisk

Dendritisk celle

(Forskellige typer)

Op til flere år

Aktiverer T-cellerne, ved at bringe antigener hen til dem

Mastcelle

Op til flere år

Udtømmer histamin og heparin

Skema inspireret af tabel 9.2 i Falkenberg, 1998, s. 179,

http://www.mai.ku.dk/2sem/Noter/Bindevaev.htm og

http://www.mai.ku.dk/2sem/Noter/Blodets_celler.htm

1.2.2 Virusangreb

Når en influenzavirus trænger ind i kroppen gennem respirationsvejene, næse og mund,

lander den hurtigt på nogle slimhinder, hvor den finder en målcelle, den kan trænge ind i.

Når virus har udvalgt sin

målcelle, lægger den sig op ad

cellemembranen, presser sig

ind i cellen, hvorved noget af

cellemembranen omslutter

virus, og den er nu som i en

boble af cellemembran, indeni

cellen. Virus finder vej til et

lysosom i cellen (lysosomerne

er organeller i cellen, der

indeholder

fordøjelsesenzymer

), hvor

virus bliver frigjort for den

ekstra membran, dens egen

membran og dens kappe. Virus’ arvemateriale, her nucleinsyre (RNA) er nu ”fri” i cellen,

og overtager de forskellige komponenter i cellen. Antigenerne, som før var udstillet på

virus’ yderside, bliver der nu dannet endnu flere af i cellens indre, hvorefter de bliver

udstillet på cellens ydre. Der bliver nu dannet flere af de antigener virusset havde udstillet

på membranen og disse udstilles på værtscellen. Nu vil immunforsvarets celler genkende

værtscellen som fremmed (selvom den blot er overtaget og egentlig er kroppens egen, vil

den senere blive dræbt af immunforsvarets dræberceller, da det er ”nemmere”, end at

skulle lave cellen om fra virus-inficeret, til normal celle), og den inficerede celle vil blive

dræbt af T-dræber-celler, makrofager eller NK-celler. Inden den virusinficerede celle bliver

dræbt, når den dog ofte at dele sig – herved fås 2 virusinficerede celler. Udover dette, vil

der indeni cellen dannes flere vira, som vandrer ud af cellen ved at tage noget af cellens

membran og antigener med sig, for at inficere flere raske celler.

Hvis denne proces for lov til at forløbe uhæmmet, vil alle celler i kroppen blive

virusinficeret relativt hurtigt, men det tillader immunforsvaret heldigvis ikke sker.

http://www.bioweb.dk/biolex.php?Desc=547

Med det samme et antigen registreres af T-cellernes TCR (T-celle receptor), bliver der af

Th alarmeret, hvorefter B-lymfocytter, flere makrofager, Tc og Th vandrer til de inficerede

celler. Th udtrykker TCR og CD4 på overfladen.

Makrofagen fagocyterer virus, og udstiller dens antigener på overfladen, ved dens MHC II

molekyle (MHC=Major Histocompatibility Complex

). På denne måde kan Th genkende

den, så Tc ikke slår den ihjel. Tc har TCR og CD8 på overfladen, så den kan genkende

MHC I molekyler (MHC I udstilles på virusinficerede celler – makrofagen er ikke

virusinficeret, den udstiller blot antigenerne på overfladen). Hvis der ikke var forskel på

MHC molekylerne, ville Tc dræbe alle celler med antigener udstillet på overfladen – det

ville ikke være gavnligt for immunsystemet, da makrofagerne da hurtigt vil blive i undertal.

Derfor er det smart, at der er MHC I og MHC II, så makrofager og Th får et sammenspil.

B-lymfocytterne stimuleres af antigenet til at dele sig til en B-huskecelle og plasmacelle,

som danner antistoffer. B-huskecellen har kun det formål, at lagre information om det

specifikke antigen, så der hurtigere kan dannes specifikke antistoffer mod præcis dette

antigen ved en eventuel sekundær infektion af samme virus. B-lymfocytterne har i øvrigt

også et samspil med Th, da de ligesom makrofager bærer MHC II på overfladen, der

passer til TCR med CD4 på Th.

Der er således en unik sammenhæng mellem MHC II og CD 4, samt MHC I og CD8 til

genkendelse af makrofager og virusinficerede celler.

Celle med antigen

Komponenter

T-lymfocyt

Komponenter

Makrofag og B-lymfocyt

MHC II

TCR + CD4

Virusinficeret celle

MHC I

TCR + CD8

1.3 Sygdomsforløbet

Et typisk forløb med influenza kan se således ud:

Dag 1: Relativt kort tid efter virus er registreret i kroppen, kan man have ondt i halsen,

ondt i maven, hovedpine og i nogle tilfælde ømme muskler. Man får ofte feber, hvor

kropstemperaturen begynder at stige over 37°C.

Falkenberg, 1998, s. 172

Dag 2: Slimhinder hæver, slimdannelse i bihuler, man kan føle sig mere træt end normalt.

De ovenstående symptomer kan fortsætte i et par dage til et par uger – det varierer fra

person til person, hvor længe man er syg. Det kan have noget at gøre med, at vores

immunforsvar er forskellige, og vi vil opleve sygdom forskelligt. Når virus er nedkæmpet,

vil symptomerne forsvinde over et par dage, hvor hævelserne falder og kropstemperaturen

igen falder til de normale 37°C.

Der produceres forskellige antistoffer på forskellige tidspunkter af en infektion. IgM er det

antistof, der dannes først ved en primær infektion, som er uspecifikt. Derefter dannes IgG,

som er langt mere specifikt til antigenet. Ved sekundære infektioner dannes IgG dog langt

hurtigere, og i en meget større koncentration før IgM. Dette betyder som regel, at man

slet ikke får sygdomssymptomer efter infektionen, da den så hurtigt bliver slået ned af de

specifikke antistoffer.

2 Forsvarssystemer

Kroppen har flere måder at forsvare sig imod indtrængende organismer. Det kan opdeles i

specifikt og uspecifikt forsvar. Det specifikke forsvar er primært forskellige

hukommelsesmekanismer, som huskecellerne, der ”husker” antistoffer som hurtigere kan

sættes i omløb i kroppen under en sekundær infektion. Det uspecifikke inddeles i det

passive, som blandt andet er huden, slimhinder og sekreter, og det aktive består af

fagocytter og cytotoksiske celler og komplementsystemet. I de følgende afsnit vil der kun

kommes ind på de uspecifikke, aktive forsvarssystemer.

2.1 Fagocytter og cytotoksiske celler

I det tidligere afsnit blev de myeloide og lymfoide celler kort beskrevet, og de kan igen

underinddeles i fagocystiske og cytotoksiske celler, der hver har deres specialer i

immunforsvaret.

Fagocytose er en interaktion mellem fagocyttens receptorer og målcellens ligander

(receptorgenkendt molekyle, der oftest sidder på cellens yderside), hvorefter fagocytten

Makrofag, farvet med Giemsa.

Fra http://www.accessmedicine

.com/ loadBinary.aspx?name=

licha&filename=licha_V.H.019t.jpg

T-Lymfocyt, farvet med Giemsa

Fra http://www.funsci.com/

fun3_en/blood/blood_05.jpg

omslutter målcellen, på samme måde som når virus vandrer ind i en celle, og den tager en

del af cellens membran om sig – her er det dog et noget større legeme for fagocytten at

optage i forhold til et virus-molekyle. Herefter føres den optagne målcelle til et lysosom og

bliver her nedbrudt. Fagocytose er således intracellulært drab.

Cytotoksicitet er en evne nogle cytotoksiske celler har til at

dræbe andre celler. Der findes forskellige former for

cytotoksicitet, men alle medfører drab via receptorerne på

målcellen. Det sker ligesom en ”kortslutning” af målcellen,

hvor DNA spaltes, og medfører celledød. Cytotoksiske celler

behøver således kun at komme i berøring med målcellen,

for at kunne udføre ekstracellulært drab

. Dette betyder

imidlertid også, at målcellen ikke bliver nedbrudt af den

cytotoksiske celle. Dog kan det nemt tænkes, at det er en

fagocyterende celle (højest sandsynligt en ”altædende”

makrofag) der sørger for nedbrydningen af den dræbte

celle.

Af fagocytter kan nævnes makrofager og nogle af

granulocytterne; både neutrofile og eosinofile. De

eosinofile granulocytter bruger dog sjældent deres evne til

at fagocytere, da de oftest bruges under parasitinfektioner,

og dræber disse ekstracellulært (her ved at udtømme deres indre, og slå parasitterne ihjel

med deres indhold af stærkt cytotoksiske granula). De basofile granulocytter kommer

hverken ind under kategorien som fagocyterende eller cytotoksiske, de fungerer

regulerende på resten af leukocytternes aktivitet

. Udover dem, er der også monocytter –

de fagocyterer og nedbryder fremmedorganismer ligesom makrofager gør. Forskellen er

dog, at monocytter kan vandre ud i vævene efter nogle dage, hvor de omdannes til

makrofager

. De kaldes ofte blot makrofager, da de har samme egenskaber og funktioner,

Agger, 2005, s. 123-133

Agger, 2005, s. 55-56

og udvikler sig ofte til makrofager senere i deres levetid. Alle ovenstående celler tilhører de

myeloide celler.

Makrofager og neutrofile granulocytter genkender andre celler ved hjælp af

kulhydratbindende receptorer, affaldsreceptorer og Toll-lignende receptorer (TLR), så de

kan kende forskel på kroppens egne celler, og eventuelt inficerede celler. De har således

jævnlig kontakt med kroppens egne celler, og har på denne måde en form for jævnlig

kontrol, og vil hurtigt kunne alarmere ved eventuelt opdagede infektioner. Der er dog

væsentlig forskel mellem makrofager og neutrofile granulocytter – makrofager er så godt

som altædende. De fagocyterer både inficerede celler, døde celler og andre

fremmedlegemer, som eksempelvis indåndede asbestfibre eller olie i lungerne, og kan

fagocytere mange gange i løbet af deres levetid, mens neutrofile granulocytter dør efter

en enkelt fagocytose. Der bør også nævnes, at makrofager kravler rundt i væv, til forskel

fra andre celler, der bliver ført med blodet.

De lymfoide cytotoksiske celler er Tc (cytotoksiske T-lymfocytter) og NK-celler (Natural

Killer celler). De udfører kun ekstracellulært drab, og udelukkende på eukaryote celler. Tc

og NK har forskellige genkendelsesmekanismer. I forrige afsnit blev det kort nævnt

hvordan Tc genkender ved hjælp af CD8 og TCR de MHC I-molekyler og antigener, der

sidder på inficerede celler.

NK-celler genkender ved hjælp af receptorer af Ig-superfamilien og C-type lektiner

(specifikke for NK-celler). De har ligesom makrofagerne højest sandsynligt jævnlig kontakt

med andre celletyper, men angriber kun celler med lavt udtryk af MHC I-molekyler på

ydersiden (det er her vigtigt at understrege, at MHC I findes på alle celler, dog udtrykker

virusinficerede celler mindre MHC I end raske celler gør).

Tc er antigenspecifik, mens NK er antigen-uafhængig ved genkendelse af celletyper.

2.1.1 Betydning af fagocytter og cytotoksiske celler under en infektion

Cellerne i det uspecifikke, aktive forsvar er særligt vigtige for immunforsvaret, da de er

dem der sørger for de fleste opdagelser af indtrængende mikroorganismer.

Makrofagerne (og til dels monocytterne) er især vigtige i et uudviklet immunforsvar. Tager

man en nyfødt som eksempel, har hukommelsescellerne ikke mange antigener fra tidligere

Agger, 2005, s. 123-133

infektioner at huske, og det kan for immunforsvaret tage lang tid at nå at danne de rigtige

antistoffer. Her er makrofagerne ekstra nyttige, da de fagocyterer alt fremmed, så de

antistofproducerende celler ikke står alene om at slå mikroorganismerne ihjel. Og

makrofagerne fagocyterer netop både døde celler, virus og bakterier, og inficerede celler,

som de antistofafhængige celler ikke kan slå ihjel ligeså hurtigt. Det virker derfor ikke

underligt, at makrofagerne ofte bliver kaldt ”immunsystemets skraldemænd”. Udover

dette, udstiller de indtrængende virus’ antigener på overfladen, og spiller derfor også en

vigtig rolle i alarmering af andre celler. Dog er de i større eller mindre grad afhængige af

T-lymfocytterne, som aktiverer flere makrofager ved opdaget infektion.

Neutrofile granulocytter er som makrofagerne også vigtige grundet evnen til at fagocytere,

men det kan diskuteres, om de er ligeså vigtige, trods den store mængde af disse i blodet

(50-70% af leukocytterne i blodet

). De dør netop efter fagocytose, og så er det

makrofagerne der ”hænger på dem” med hensyn til nedbrydning.

NK- og Tc-celler er i sig selv også vigtige, da de er lidt mere specifikke dræbere. Tc er

antigenafhængig, og kan derfor hurtigt genkende inficerede celler, og slå dem ihjel

cytotoksisk. NK-cellerne genkender primært ved mængden af MHC I, og slår herefter alt

inficeret ihjel. Dog kan NK- og Tc-celler kun slå eukaryote celler ihjel, og efter de har

dræbt målcellen, nedbryder de den ikke – her hænger makrofagen igen på

”oprydningsarbejdet” af den nu døde inficerede celle.

Disse celler er altså meget afgørende for en hurtig nedkæmpning af indtrængende

mikroorganismer, og er effektive når det gælder at standse spredning af infektioner. Dog

ville man nemt kunne overveje, hvorfor kroppen har indrettet disse celler på denne måde

– i princippet burde det have været bedre, hvis makrofagerne kun fungerede som

”oprydningsceller”, og kun sørgede for nedbrydning af prokaryoter og andre

fremmedlegemer, så kun de neutrofile granulocytter, NK- og Tc-celler stod for drab på de

eukaryote celler.

Agger, 2005, s. 57

2.2 Komplementsystemet

Komplementsystemet menes at være et af de mest afgørende systemer i immunforsvaret

til både drab af mikroorganismer samt et vigtigt samarbejde med kroppens antistoffer.

Når komplementsystemet er aktiveret eksempelvis ved genkendelse af et antigen-antistof-

kompleks, dannes der forskellige proteiner, som samlet set kaldes komplement. Disse

komplement-molekyler samarbejder på en måde, så de angriber fremmede celler og

lyserer disse

. Den lytiske proces er en måde hvorpå komplement kan danne porer i den

fremmede celle. Disse porer er så store, at mindre molekyler samt ioner kan vandre ind i

cellen, og derved opstår et osmotisk tryk som gør, at der bliver trukket vand ind i cellen.

Det resulterer i et for højt tryk på cellemembranen, som efter kort tid vil sprænges.

Komplementsystemet sørger for udskillelse af kemiske stoffer, der specielt tiltrækker

fagocytter ved kemotaksi (positiv kemotaksi, cellers evne til at bevæge sig hen mod et

kemisk stof), og anafylatoksiner, der tiltrækker både fagocytter, mastceller og

trombocytter (blodplader). Anafylatoksiner er dog oftest udskilt i sammenhæng med

betændelsestilstande, hvor blandt andet basofile granulocytters evne til at udskille

histamin stimuleres

Udover det ovenstående, kan komplement opsonisere mikroorganismer, ved at indkapsle

disse med komplementmolekyler, så fagocytterne hurtigere kan opdage og fagocytere

mikroorganismerne.

Komplementsystemet har således også en betydelig rolle i immunforsvaret, idet det sørger

for ”indkaldelse” af forskellige leukocytter, slår inficerede celler ihjel ved den lytiske

proces, og forstærker fagocytternes evne til at fagocytere fremmed indtrængende ved at

opsonisere mikroorganismerne.

Christoffersen, 1998, s. 239

Agger, 2005, s. 109-119

3 Feber

Under influenza har man ofte symptomer som øget kropstemperatur på 1-2°C, hvor den

normalt skal ligge omkring 37°C. Kroppen reagerer mod influenzavirus med feber, for at

forbedre immunsystemet mod virusangrebet.

3.1 Feberforløbet under influenza

Med det samme immunforsvarets celler registrerer indtrængende influenzavirus (eller

andre virus og bakterier), dannes der pyrogener – pyrogener er stoffer, der ændrer

reguleringen af varme i kroppen. Med det samme pyrogener når ind til det

temperaturregulerende center i hjernen, nemlig hypothalamus, reageres på disse, og der

sendes besked ud til resten af kroppen. Vores kropstemperatur ligger normalt omkring

37°C, men når pyrogener er i omløb, sættes temperaturen til at skulle være et par grader

over. Her reagerer kroppen ofte med kuldegysninger – man føler, at ens kropstemperatur

ligger for lavt i forhold til, hvad den burde være.

Når temperaturen ligger et par grader over, hvad den normalt er på, kan immunforsvaret

arbejde hurtigere, og slå influenzaen helt ned. Blandt andet B- og T-lymfocytter fungerer

bedre ved 39°C.

Enzymaktiviteten stiger også som funktion af temperaturen op til

omkring 45°C (afhænger dog af hvilket enzym, der er tale om), hvor den igen falder

drastisk grundet en for høj temperatur. Udover dette, øges antistofproduktionen, og

cellerne bevæger sig hurtigere under en lidt højere temperatur. Dog må

kropstemperaturen ikke overstige 42-45°C – dette kan være livstruende, da proteiner i

celler og enzymer som før omtalt, kan denaturere. Under et feber-forløb bør man altid

holde øje med kropstemperaturen, selvom man føler sig tilpas – hjernen ”snyder” kroppen,

ved at sætte en højere værdi for temperaturen i kroppen.

Når immunforsvaret har slået influenza helt ned, sætter hypothalamus igen temperaturen

til at have en normalværdi på 37°C. Kroppen føles herefter overophedet, og man begynder

ofte at svede.

Man bliver ofte bleg i huden, og specielt i ansigt (ved kinderne ses det især tydeligt) mens

man har feber. Det skyldes blodkarrene, som trækker sig sammen, for at holde på

http://da.wikipedia.org/wiki/Feber

Winther Sørensen, 2007, s. 19

Aspirin, som de sælges i

pilleform.

Fra www.wikipedia.org/

aspirin

varmen. Når feberen er ved at gå over, bliver man derimod ofte rød i huden, og her har

blodkarrene åbnet sig, for hurtigst muligt at komme af med varmen.

For at tage et pyrogen som eksempel, kan man se på interleukin (interleukin 1/IL-1). Det

er endogent (=kommer fra organismen selv), og er en af cytokinerne der virker som et

aktiveringsstof. Makrofagerne udskiller dette stof, som påvirker lymfocytter til at dele sig

hurtigere.

Herover ses en relativ graf over et sygdomsforløb med influenza. Den er inddelt i 3 faser,

hvor den første fase er hvor virus er registreret, og man får kuldegysninger og bleg hud. 2.

fase kan kaldes plateaufasen, hvor temperaturen er på sit højeste. I sidste fase er feberen

ved at tage af igen, og temperaturen falder til omkring 37°C igen – det er her man ofte

oplever hedeture, rødlig hud og øget svedproduktion.

3.2 Lindrende medicin – acetylsalicylsyre

Tidens mest kendte smertestillende medicin er nok Aspirin. Aspirins

aktive indholdsstof er acetylsalicylsyre, som blev dannet syntetisk og

første gang produceret af medicinalfirmaet Bayer. I dag bliver det stadig

brugt mod feber verden over

Man kan se tilbage i historien, hvor salicylsyres virkning er blevet brugt

helt tilbage i det gamle Grækenland. De brugte udtræk fra pilebark

Christoffersen, 1998, s. 132

Mygind, 1991, s. 116 og http://en.wikipedia.org/wiki/Acetylsalicylic_acid

til lindring af sygdom med feber

. (Piletræ på latin hedder Salix, der af salicylsyre)

Aspirin indeholder acetylsalicylsyre, som er stærkt antiinflammatorisk og antipyretisk, og

slår derfor mange af symptomerne der følger med influenza ned. Som antagonist blokerer

det for pyrogeners virkning, som derfor ikke kan påvirke temperaturreguleringen i

hypothalamus i så høj grad. Der kan gå op til flere timer, før acetylsalicylsyren får sin

virkning i kroppen, da det indtages oralt.

Udover dets febernedsættende virkning er det også let smertestillende, og kan mindske

hævelser i kroppen.

Før i tiden brugte man salicylsyre, men man fandt hurtigt ud af, at det var for hårdt for

mavesækken, da der ofte opstod mavesår og -blødninger i forbindelse med indtagelsen af

salicylsyreholdige præparater. Man fandt dog senere ud af, at man syntetisk kunne ændre

stoffet til acetylsalicylsyre, som ikke er skadeligt for mavesækken i så høj grad som ren

salicylsyre.

Kroppen kan dog stadig bekæmpe vira uden feber, men det går betydeligt langsommere

for de celler og enzymer der har gavn af temperatur-stigningen, at nedkæmpe vira.

Heldigvis har vi flere systemer der i større eller mindre grad er temperaturuafhængige

under bekæmpelse af virus, som fagocytterne og komplementsystemet.

3.2.1 Opbygning af acetylsalicylsyre og kemiske egenskaber

Acetylsalicylsyre er grundlæggende et benzenmolekyle

indeholdende en aromatisk ring, med en syre- og estergruppe

bundet til sig. Opbygningen og placeringen af grupperne ses på

figuren til højre.

Acetylsalicylsyre indeholder en carboxylsyre-gruppe, som sidder

på C-molekyle nr. 1. Ester-gruppen sidder på C-molekyle nr. 2. Det kemiske navn for

acetylsalicylsyre er 2-acetoxybenzoesyre, hvor 2-acetoxy- angiver ester-gruppen, -benzoe-

viser, at det er på et benzen-molekyle, og –syre angiver, at der er en syregruppe bundet

til molekylet.

Acetylsalicylsyre er som navnet angiver en syre, med formlen C

, og en molar masse

på 180,157 g/mol. Der kan opløses 20 mg pr. mL ved 20°C, og det har betydning for

Se bilag 1: ”Acetylsalicylsyre 100 år” af Praktisk Lægemiddelinformation

http://en.wikipedia.org/wiki/Acetylsalicylic_acid

brusetabletter indeholdende acetylsalicylsyre, som man også kan indtage i stedet for tørre

piller. Smeltepunktet for acetylsalicylsyre ligger mellem 135°C og 143°C (i databøgers

tabelværdier), og grunden til at det har så stor en variation er, at acetylsalicylsyre

fremstilles i krystalformer, som varierer meget.

3.3 Eksperiment: Fremstilling af acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre fremstilles af salicylsyre, hvorefter det kan reagere med flere forskellige

stoffer for at få acetyl-gruppen (CH

CO) sat på salicylsyren. I dette forsøg bruges

eddikesyreanhydrid (ethansyreanhydrid), som vil afgive dens ester-gruppe til salicylsyren

under en kondensationsreaktion

, hvor eddikesyre fraspaltes. Dog er det ikke nok blot at

blande salicylsyre og eddikesyreanhydrid for at få acetylsalicylsyre – der er nødt til at være

en katalysator til stede, i form af svovlsyre. Svovlsyre bruges grundet indholdet af H

ioner, og dens stærke syreegenskaber.

Reaktionen vil se således ud, hvor der ved reaktionspilen er tilsat svovlsyre:

Det er vigtigt, at reaktionen sker med hydroxy-gruppen, og ikke carboxylsyre-gruppen eller

mellem to salicylsyremolekyler. Det kan nemt tænkes, at det ved nogle molekyler har

reageret i en kondensationsreaktion med carboxylsyregruppen, og fået et anhydrid i stedet

for acetylsalicylsyre, eller at to salicylsyre-molekyler har reageret og fraspaltet vand. Der er

således flere reaktioner der kan forløbe under fremstillingen af acetylsalicylsyre, som kan

medvirke til fejl i resultaterne. Dog oprenses vores produkt, og de fleste af ”fejl-

forbindelserne” burde her frasorteres, men man må tage hensyn til, at der nok burde være

grundigere rensning, hvis dette skulle indtages. Medicinalfirmaer oprenser mange flere

gange, netop for at være sikker på et rent produkt.

Parbo, 2007, s. 278

Opvarmning af salicylsyre og

eddikesyreanhydrid.

Sugefiltrering af acetylsalicylsyre-råproduktet.

Dokumentation

10,0 g salicylsyre og 15 mL eddikesyreanhydrid blev blandet i

en konisk kolbe (størrelse: 250 mL), hvorefter ca. 5 dråber

koncentreret svovlsyre blev tilsat. Kolben blev opvarmet til ca.

60°C i et vandbad, under jævn omrøring i ca. 15 minutter.

Herefter blev kolben nedsænket i vand med en temperatur på

ca. 3-4°C, og indholdet krystalliserede relativt hurtigt. 100 mL

vand blev tilsat under omrøring i et par minutter, hvorefter al

bundfaldet blev isoleret ved sugefiltrering, som fungerer ved

at lave et vacuum i en slange fra en vandhane, og over på

kolben med en tragt sluttet tæt ned i (se

opstilling 2). Herved bliver vandet suget ud

af det øverste lag i tragten, og kommer ned

i kolben. En smule af det nu isolerede

produkt blev lagt til side til tørre.

Resten blev derefter omkrystalliseret ved

opløsning i 30 mL ethanol, og opvarmning

på en kogeplade, hvor der blev tilsat 80 mL

vand med en temperatur på ca. 75°C.

Herefter langsom afkøling (ca. 45 minutter)

først til stuetemperatur, og herefter

nedsænket i isvand. Overskydende væske blev overfladisk filtreret fra.

Resultater og beregninger

Salicylsyre tilsat: 10,103 g

Eddikesyreanhydrid tilsat: 15 mL

Densitet af eddikesyreanhydrid (slået op i databog): 1,082 g/mL

Mygind, 1991, s. 117-119

Stofmængde af salicylsyre:

10 ,103g

n= = 0,073m ol

13 8,118

m ol

Stofmængde af eddikesyreanhydrid:

m=ρv

m = 1,082 15m L= 16,23g

16,23g

n= = 0,159m o l

102,088

m ol



Ud fra de to stofmængder kan det siges at forholdet er 2,18:1, og derfor ikke ækvivalente.

Det teoretiske udbytte af acetylsalicylsyre ud fra salicylsyre:

m = M n

m = 180,298 0,073m ol= 13,162g

m ol



Man kan ud fra dette se, at salicylsyren er den begrænsende faktor i dette forsøg, da det

er salicylsyren, hvor påsætningen af acetyl-gruppen foregår. Derfor vil slutresultatet

afhænge af, hvor meget salicylsyre der er brugt, og ikke eddikesyreanhydrid. Salicylsyre er

derfor bedst tilsat i underskud for det maksimale udbytte.

Fejlreaktioner

Under forsøget kunne flere forskellige reaktioner mellem salicylsyre og eddikesyreanhydrid

fundet sted. Her er flere eksempler på fejlreaktioner:

Her er den ønskede acetyl-gruppe fra eddikesyreanhydrid sat på carboxylsyregruppen i

stedet for på hydroxygruppen.

Der kan også opstå forskellige reaktioner mellem to salicylsyre-molekyler på flere

forskellige måder, men her vises dog kun en af dem:

To salicylsyremolekyler har reageret ved deres carboxylsyregrupper i en

kondensationsreaktion, og der har ikke været forbrug af eddikesyreanhydrid som ønsket.

Konklusion

Forsøget forløb uden problemer, dog ville der have været bedre beregninger, og noget at

forholde sig til, hvis slutproduktet var blevet vejet efter tørring natten over. Dette var der

desværre ikke tid til.

Ved omkrystalliseringen havde det været bedst, hvis det kunne have stået natten over for

mest optimale krystallisering, men igen – det var der ikke nok tid til.

Teoretiske mængde og masse af produkt blev i stedet fundet, og man må antage dem

som værende korrekte for forsøget, hvis der var udført flere omkrystalliseringer for et helt

rent slutprodukt, bestående udelukkende af acetylsalicylsyre.

Opstilling af

chromatografikar og

chromatografiark.

Papiret stod naturligvis

lige under forsøget.

3.4 Eksperiment: Tyndtlagschromatografisk analyse af reaktionsproduktet

For at bestemme renheden af de to produkter fra det tidligere

forsøg (råprodukt og omkrystalliseret acetylsalicylsyre), er her

brugt tyndtlagschromatografi. På en speciel plade (Merck DC-

Alufolie Kieselgel 60 F

254

(Merck 5554)) dryppes de forskellige

væsker på, og lægger det i et chromatografikar. En løbevæske i

karret sørger for, at indholdet i de forskellige væsker bliver ført

med op ad pladen, så man til sidst kan se i UV-lys, hvor langt

de er ført op med løbevæsken. Det er vigtigt at bruge den

rigtige løbevæske, så den har den polaritet der skal bruges for

at føre stofferne med op. Til salicylsyre og acetylsalicylsyre-

produkterne bruges en blanding af benzin og eddikesyre, som ikke

fører dem så langt op på pladen, men er god til at adskille dem.

Dokumentation

Først blev der lavet en løbevæske til et chromatografikar, bestående af benzin og

eddikesyre i forholdet 10:1, som hældtes i til en væskehøjde på omkring en halv

centimeter. Låget blev lagt på, og det stod i nogle minutter for at karret kunne blive fyldt

med damp fra løbevæsken. Disse trin blev udført under stærk udsugning, da dampene fra

både benzin og eddikesyre er stærke, og ikke gode for helbredet at indånde.

På en tyndtlagsplade blev en dråbe af hver opløsning sat på ved en start-streg (se figur

med resultat), og pladen blev sat ned i karret, hvor det stod i nogle minutter, til man

kunne se væsken var kommet næsten 8 cm op ad pladen.

Derefter blev det taget ud, og resultaterne blev aflæst i UV-lys.

Resultater

Her er tegnet en figur med resultaterne på chromatografiarket, som

ses til højre. RåP: Råprodukt, ReP: Renset produkt, ASs:

Acetylsalicylsyre, Ss: Salicylsyre.

Mygind, 1991, s. 119-121

Chromatografiarket

med optegning af

væskernes længde

Det ses på arket, at salicylsyren er den af væskerne, der har mest til fælles i polaritet med

løbevæsken, da det er den der kommer højest op på arket.

Acetylsalicylsyren er ikke kommet nær så højt op som salicylsyren,

som så skyldes den manglende identitet med løbevæskens polaritet.

Sammenligner man råprodukt og renset produkt med de to helt rene produkter, kan man

se at råproduktet er kommet længere op end det rensede produkt. Det må nødvendigvis

betyde, at der efter omkrystalliseringen faktisk er renset mere salicylsyre fra, og

koncentrationen af salicylsyre er blevet større. Man kunne forestille sig, at ved flere

omkrystalliseringer (så langsomme som muligt) ville produktet komme nærmere

acetylsalicylsyren på arket.

Konklusion

Der blev lavet to chromatografiark, for at kunne krydstjekke resultaterne for størst mulig

præcision. Resultatet på hvert ark blev så godt som ens, så man må tilnærmelsesvis kunne

konkludere forsøget som vellykket.

Man kan nok ikke regne 100% med resultatet på chromatografiarket, da der kunne være

flere stoffer indblandet, som for eksempel nogle af de fejlreaktioner nævnt i forrige forsøg

med fremstilling af acetylsalicylsyre, under ”Fejlreaktioner”.

Men der kan overordnet set ud fra resultaterne konstateres, at det rensede produkt ikke er

så rent som det indkøbte acetylsalicylsyre, men renheden kunne dog muligvis øges ved

flere omkrystalliseringer.

3.5 Hensigtsmæssigt at tage acetylsalicylsyre under influenza?

Jo højere dosis man tager acetylsalicylsyre i, jo mere vil det slå feberen ned – der er dog

grænser for, hvor meget man bør indtage af denne medicin. For udover dens

febernedsættende effekt, er det også blodfortyndende, og brugt over længere tid kan det

give mavesår.

Tager man præparater indeholdende acetylsalicylsyre under influenza, kan hele

sygdomsforløbet vare længere tid. Når pyrogenerne bliver blokeret, når de ikke til

hypothalamus, og temperaturreguleringen sker ikke. Når kropstemperaturen ikke bliver

hævet de 1-2°C, vil det ikke påvirke kroppen positivt. B- og T-lymfocytterne vil ikke kunne

gøre nytte af en temperaturstigning så de kan arbejde hurtigere, og cellerne i

immunforsvaret vil ikke kunne bevæge sig hurtigere til infektionsområderne. Hele

nedkæmpningsprocessen vil derfor ske langsommere, end hvis man ikke tog medicin mod

feberen.

Dog kan det tænkes, at de fleste tager piller som Aspirin alligevel, da det er lettende ikke

at føle sig så syg, at man har feber. Det er også samfundsmæssigt mere hensynsfuldt at

tage en Aspirin om morgenen under et feberforløb, og så tage på arbejde alligevel – det

sparer os for en masse sygedage, selvom det faktisk tager længere tid for os at komme

over feberen.

Udover dette, er man nødt til at tage acetylsalicylsyre flere gange dagligt, for at holde

virkningen jævn. Feberen kommer igen med det samme virkningsstoffet i Aspirin er

opbrugt, og pyrogenerne kan herefter nå til hypothalamus.

Nu bruger man i højere grad medicin indeholdende paracetamol (Pamol, Pinex og Panodil

som værende de mest kendte), da der er mindre få bivirkninger med henblik på

mavesækken ved brugen af dette stof. Dog er det ekstremt skadeligt for nyrerne ved for

høje doser, og dødeligt ved doser over 4 g

Det kan derfor diskuteres, om det faktisk er hensigtsmæssigt at tage

acetylsalicylsyrepræparater under feberforløb, da det kan gavne samfundsmæssigt og

psykisk i den forstand, at man føler sig mere rask, og ikke behøver ligge i sengen. Dog

sløver det immunforsvaret, og kan give flere bivirkninger.

Mundtligt efter interview med Hanne Lander, pharmaceut på Vojens Apotek

Konklusion

Influenzavirus består af RNA med en kappe og membran omkring, overtager kroppens

celler ved at frigøre dets RNA og styre værtscellens stofskifte.

Immunforsvarets overordnede systemer og celler er T-lymfocytter, B-lymfocytter og

fagocytter, hvor drabs- og nedbrydningsmekanismerne ved både makrofager og

cytotoksiske celler blev redegjort for. Derudover blev forsvarssystemet med komplement

beskrevet, og dets måde at slå inficerede celler ihjel ved den lytiske proces, samt andre

vigtige regulerende og hjælpende funktioner på immunsystemet og enkelte celler.

Sygdoms- og feberforløbet under influenza blev skitseret, og kunne inddeles i 3 faser med

forskellige reaktioner i kroppen og med forskellige kropstemperaturer i forløbet.

Acetylsalicylsyre består af et benzen molekyle med en syre- og estergruppe bundet til. Det

har i øvrigt forskellige smeltepunkter alt efter hvor rent stoffet er, og i eksperimentet med

fremstilling af acetylsalicylsyre forsøgtes opnåelse af så rent et produkt som muligt. Dog

kunne det ikke blive så rent som det indkøbte acetylsalicylsyre, kunne man konkludere

efter eksperimentet med tyndtlagschromatografisk analyse af reaktionsproduktet.

Der blev diskuteret hvorvidt det er hensigtsmæssigt at indtage acetylsalicylsyreholdige

præparater under en influenzainfektion og feberforløb, og der er både positive og negative

sider af sagen. Det er gavnligt i den forstand, at det hjælper en person psykisk, så man

ikke føler sig syg og ude af stand til eksempelvis at tage på arbejde. Dog sløver det

immunsystemets celler, som arbejder hurtigere under en midlertidig temperaturstigning,

og hele feberforløbet kan tage længere tid, end hvis man lod kroppen nedkæmpe

virusinfektionen uden febernedsættende medicin.

Litteraturliste

Bøger

Agger, Ralf m.fl.: ”Immunologi”, Biofolia, 2005

Christoffersen, Gert m.fl.: ”Fysiologi – Kroppens funktioner”, Nucleus, 1998

Falkenberg, Henrik m.fl.: ”Fysiologi – Fra molekyle til individ”, Systime, 1998

Mygind, Helge: ”Kemi øvelser”, P. Haase & Søns Forlag, 1991

Parbo, Henrik m.fl.: ”Kend Kemien 2”, Gyldendal, 2007

Röpke, Carsten: ”Infektionsbiologi”, Munksgaard Forlag, 1997

Kompendier

Pharmakon: ”Medicinsk-farmaceutisk Kompendium – 1.3 Mikrobiologi”, Pharmakon, 2007

Winther Sørensen, Elna m.fl.: ”Håndbog i infektionsmedicinsk sygepleje”, Aalborg Sygehus, 2007

Internetsider

http://da.wikipedia.org/wiki/Feber

http://en.wikipedia.org/wiki/Acetylsalicylic_acid

http://en.wikipedia.org/wiki/Influenzavirus

http://www.bioweb.dk/biolex.php?Desc=547

http://www.mai.ku.dk/2sem/Noter/Bindevaev.htm

http://www.mai.ku.dk/2sem/Noter/Blodets_celler.htm

http://www.netdoktor.dk/sygdomme/fakta/influenza.htm

Interviews

Lander, Hanne - uddannet pharmaceut på Vojens Apotek: Mundtligt oplæg d. 12-12-08

Figurer

Egne lavet i Paint og Paint Shop Pro

Kemi-formler og forsøgsopstillinger, fra ChemSketch og redigeret i Paint