Studieretningsprojekt
STX 3.g
Fag 1: Biologi A
Fag 2: Matematik A
Opgaveformulering:
Modermærkekræft
Redegør for udviklingen og behandling af kræft med særligt fokus på modermærkekræft og
strålebehandling
Forklar kompartment-modellen der beskriver udviklingen af kræftceller under strålebehandling
og find løsningen til de 3-koblede differentialligninger i modellen.
Analyser ud fra modellen betydningen af antallet af kræftceller i udgangspunktet og effekten af
forskellige strålingsdoser for både kræftceller og raske celler. Vurder modellens anvendelighed.
Diskuter mulighederne for at mindske antallet af patienter med modermærkekræft fremadrettet.
Abstract
This study examines the development of cancer cells and how it is treated medically. The first part
explains some of the functions a normal cell has and how a normal cell grows to be a cancer cell.
The second part of the paper contains a description of what malignant melanoma is where it
explains how the cancer cells develop to the treatment of the disease. The third part investigates
radiation treatment with a compartment-model. It examines different doses of radiation and the
significance of how many cancer cells there are at the beginning of the radiation treatment. In the
end of the third part is an appraisal, if the model can be used in real life. The last part contains a
discussion of how we can reduce the case of malignant melanoma. This study shows what a cancer
cell is with a focus on malignant melanoma, and it shows that the compartment model can not be
used in real life and what we can do to reduce the case of malignant melanoma.
Indhold
1.Indledning ....................................................................................................................................................... 1
2. Celler .............................................................................................................................................................. 1
2.1 DNA .......................................................................................................................................................... 2
2.2 Gener ....................................................................................................................................................... 2
2.3 Cellecyklus ............................................................................................................................................... 3
3. Cancerceller ................................................................................................................................................... 3
3.1 De otte barriere ....................................................................................................................................... 4
3.2 Onkogen .................................................................................................................................................. 6
3.3 Tumorsuppressorgen ............................................................................................................................... 6
3.4 Metastaser ............................................................................................................................................... 7
4. Malignt melanom .......................................................................................................................................... 8
4.1 Typer af malignt melanom ...................................................................................................................... 9
4.2 Symptomer ............................................................................................................................................ 10
4.3 Diagnose og stadieinddeling .................................................................................................................. 10
4.4 Behandling ............................................................................................................................................. 11
5. Kompartmentmodel .................................................................................................................................... 13
5.1 Modellens løsninger .............................................................................................................................. 14
5.1a Løsning for .............................................................................................................................. 15
5.1b Løsning for .............................................................................................................................. 15
5.1c Løsning for .............................................................................................................................. 17
5.2 Stråledosis ............................................................................................................................................. 19
5.3 Cancercelle population .......................................................................................................................... 23
5.4 Modellens anvendelighed ..................................................................................................................... 24
6. Hvordan nedsætter vi malignt melanom tilfældene? ................................................................................. 25
7. Konklusion ................................................................................................................................................... 26
8. Litteraturliste ............................................................................................................................................... 28
9. Bilag ............................................................................................................................................................. 30
Bilag 1 .......................................................................................................................................................... 30
Bilag 2 .......................................................................................................................................................... 31
Bilag 3 .......................................................................................................................................................... 33
1
1.Indledning
Ca. 35.000 får diagnosen cancer hvert år, hvor ca. 2300 af tilfældene er af typen malignt melanom,
også kaldt modermærkekræft. Alle mennesker har risikoen for at udvikle cancer, og selvom
behandlingen er blevet mere effektiv i årenes løb, er det stadig en sygdom, som er skyld i mange
dødsfald hvert år. Men hvad er det, der sker i kroppen, når man ender med at udvikle en tumor
opbygget af farlige cancerceller? Og hvordan kan man få cancercellerne til at forsvinde igen?
I denne opgave vil jeg undersøge cancercellers udvikling med et følgende fokus på malignt melanom.
Først vil jeg redegøre for en normal celles funktioner for derefter at beskrive, hvad der sker med
den normale celle, når den udvikler sig til en cancercelle. Efterfølgende vil jeg redegøre for
cancercellers egenskaber, hvor jeg kommer dybere ind på nogle af faktorerne i afsnittet. Derudover
vil jeg redegøre for malignt melanom ved at bruge undersøgelser for cancercellen, samt lave nye
undersøgelser om forløbet for malignt melanom, fra udviklingen af modermærkekræft til
behandlingen, hvor jeg fokuserer på strålebehandling. Derefter vil jeg fremstille en
kompartmentmodel, som jeg vil bruge til at undersøge betydningen af antallet af cancerceller i en
tumor og til at undersøge effekten af forskellige stråledosisser for både cancerceller og raske celler.
Ved at analysere modellen kan jeg efterfølgende vurdere modellens anvendelighed i realiteten. Til
sidst vil jeg ud af analysen og redegørelsen diskutere, hvad man kan gøre for at antallet af malignt
melanom bliver mindre fremadrettet.
2. Celler
For at kunne forstå, hvad en cancercelle er, skal man have en grundlæggende viden om kroppens
normale celler. Mennesket er en flercellet organisme, som indeholder omkring 10
14
eukaryote
celler. Vi har forskellige typer af celler, som f.eks. blodceller, epitelceller og lungeceller, som tilhører
et eller flere steder i kroppen. Fælles for cellerne er deres opbygning, som kun varierer en smule fra
type til type. Alle cellerne har en cellekerne, som omslutter arvematerialet. Rundt om cellekernen
er der en væske, der kaldes cytoplasmaet, hvor alle cellens organeller flyder rundt i, som f.eks.
ribosomerne. Til sidst omsluttes cellen er en membran, som holder organellerne inde i cellen.
1
1
Yubio A s. 41-42 + 52-54
2
2.1 DNA
Det største organel i cellen er cellekernen. Den indeholder 23 par kromosomer, dvs. 46
kromosomer, som udgør størstedelen af vores arvemateriale. Kromosomerne består af kromatin,
som er lange kæder af DNA, som har bundet sig til nogle histoner. Det er DNA’et, som koder for alle
vores gener. Det er ikke alt DNA, der er placeret i cellekernen. En lille del er placeret i nogle af
organellerne udenfor kernen. Det samlede arvemateriale kaldes for genomet. DNA’et består af
grundstofferne carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen og fosfor, som sammen udgør 3 molekyler, der
er en uorganisk syre, som er en fosforsyre, et kulhydrat, som er deoxyribose og en nitrogenholdig
base, som kan være thymin, adenin, cytosin eller guanin. De tre molekyler kaldes samlet for et
nukleotid. Det dannes ved, at en af baserne kobles på deoxyribose C1 og fosfor kobles på C5. DNA
består af mange nukleotider sat sammen i en kæde. De er bundet sammen ved deoxyribose C3.
DNA-molekylets rumlige struktur er en dobbeltspiral, det betyder, at DNA’et består af to strenge;
sense-strengen og antisense-strengen. Disse er to lange kæder af nukleotider, der er bundet
sammen med hydrogenbindinger mellem baserne. DNA følger baseparringsreglen, som siger, at
baserne thymin og adenin altid skal sidde overfor hinanden, og baserne guanin og cytosin altid skal
sidde overfor hinanden, hvilket betyder, at de to DNA-strenge er komplementære. Den rækkefølge
baserne sidder i kaldes for en nukleotidsekvens og den er interessant i forbindelse med gener og
dermed proteindannelsen.
2
2.2 Gener
Der er ca. 20.000 proteinkodende gener, som udgør 45 % af det samlede genom, hvilket betyder, at
55% er ikke-proteinkodende gener. Hvert gen består af en nukleotidsekvens, hvor rækkefølgen og
antallet af nukleotider varierer fra gen til gen. Det er netop de proteinkodende gener, som er
interessante i udviklingen af en cancercelle, hvilket jeg vender tilbage til senere. Dog er 45 % ikke-
proteinkodende gener af genomet RNA-gener, som har en stor betydning i proteinsyntesen, hvor
de proteinkodende gener bliver oversat og der bliver dannet proteiner. Tre sammensatte
nukleotider koder for dannelsen af en aminosyre, som er det, proteinet er opbygget af. De tre
nukleotider kaldes samlet for en triplet. Der findes 20 forskellige aminosyrer, samt en triplet for en
startkode og tre tripletter for en stopkode. Start- og stopkoderne er vigtige, så man ved, hvornår
2
Yubio A s. 776-782
3
genet begynder og stopper. Før stopkoden er der placeret en promoter, og efter stopkoden er der
placeret en terminator, som er vigtige i proteinsyntesen.
Kort fortalt er proteinsyntesen inddelt i to processer, som er transkriptionen, der foregår i
cellekernen og translation, der foregår i ribosomerne udenfor kernen. I transkriptionen bruges
antisense-strengen til at lave et mRNA, som er en kopi af sense-strengen fra genets startkode til
stopkode. Dog indeholder genomet både kodende nukleotider og ikke-kodende nukleotider, hvor
de kodende kaldes for exons, og de ikke kodende for introns. Introns udgør 95 % af de
proteinkodende gener, hvilket betyder, at exons ligger spredt mellem introns i genet. mRNA skal
klippe introns væk, inden molekylet transporterer sig ud til ribosomerne, hvor translationen skal
ske. I ribosomerne vil mRNA få påsat de tilhørende aminosyrer til stopkoden er nået, hvor mRNA
løsner sig ribosomet, og dermed er der bundet en lang aminosyrekæde til ribosomet. Dermed kan
kæden fungere som et protein enten i eller udenfor cellen.
3
2.3 Cellecyklus
Udover gener er cellens cyklus også interessant i cancerbilledet. En celle befinder sig enten i
interfasen eller i mitosen, der begge er faser i cellens cyklus. Interfasen udgør omkring 90-95 % af
cellens liv og består af 3 delfaser; nemlig
,
og
. I
-fasen vokser cellen til en fuldmoden
celle, hvor den kan forsætte mod mitosen eller den kan gå i
.
- fasen er en fase, hvor cellens
funktion kommer til udtryk. Efter det har cellen mulighed for at falde tilbage til cyklussen. De fleste
deler sig ikke igen. Hvis cellen ikke træder i
-fasen, indtræder den i -fasen, hvor DNA’et bliver
kopieret ved DNA-replikation. Efterfølgende træder den ind i
-fasen, hvor cellen gør sig klar til
mitosen. I mitosen deler cellen sig. Selve mitosen er inddelt i fire faser; profase, metafase, anafase
og telofase. Jeg vil ikke gå dybere i hver enkelt fase, men samlet vil modercellen efter mitosen være
blevet delt til to identiske datterceller.
4
3. Cancerceller
Hvad er en cancercelle så? En cancercelle er en normale celle, hvor der er opstået nogle uheldige
mutationer. Mutationer opstår tit i cellerne, men det vil en normal celle opdage, hvorefter den vil
dø i stedet for at dele sig og det er her cancercellerne og de normale celler adskiller sig. I det
3
Yubio A s. 791-794 + 805 - 808 + 814 - 820
4
Yubio A s. 785 - 788
4
følgende afsnit vil jeg beskrive udviklingen af en cancercelle. Når en cancercelle er blevet udviklet,
vil den dele sig og danne en samling af celler, som er det, man kalder en tumor. I op til 90 % af alle
cancertilfælde opstår mutationerne i epitelceller, som er celler, der danner væv ved mange af
kroppens overflader i både rør og ved organer. Epitelcellerne er derfor de første, som kommer i
kontakt med udefrakommende stoffer. Nogle af de udefrakommende stoffer er
cancerfremkaldende, hvilket betyder, at de kan ændre i cellens arvemateriale og dermed lave
mutationer, som medfører, at en normal celle udvikler sig til en cancercelle.
5
3.1 De otte barriere
For at en normal celle kan udvikle sig til en fuldmoden cancercelle, skal den igennem otte barrierer.
De otte trin er ikke ens for alle spirende cancerceller, hvilket betyder, at barriererne kan brydes i
forskellige rækkefølger. På figuren forneden ses et eksempel på rækkefølgen af barriererne. Ved
hver enkelt barriere kan flere forskellige mutationer skyldes, at barrieren bliver brudt. I nærværende
afsnit vil der være en kort gennemgang af betydningen for barrierernes brud.
6
Når den første barriere brydes, skyldes det en mutation i et af reparationsgenerne. Det vil betyde,
at cellen ikke vil kunne reparere DNA’et, hvis der skulle opstå skader. Dermed vil cellen forsætte sin
deling med det skadede DNA.
5
Foghsgaard s. 13
6
Foghsgaard s. 16
Figur 1: De otte barrierer
5
Den anden barriere omhandler en mutation i et proto-onkogen, som er gener, der er involveret i at
signalere til cellen, at den skal dele sig. En mutation vil medføre, at cancercellen vil danne sit eget
vækstsignal og dermed vil cancercellen kunne dele sig ukontrolleret, og cellen har dermed brudt
barrieren.
Men før cellen kan dele sig helt ukontrolleret, skal den have brudt den tredje barriere. Når den
brydes, er der sket en mutation i en af tumorsuppressorer generne. Disse regulerer mitosen ved at
sende antivækstfaktorer til cellen, så mitosen stopper. Ved mutationen vil genet ikke kunne danne
et af proteinerne, som sender antivækstsignalet til cellekernen og dermed vil cellen blive ved med
at dele sig ukontrolleret.
Selvom cellen nu kan dele sig ukontrolleret, vil cellen stadig have evnen til apoptose, som er evnen
til at begå selvmord. Ved en mutation i et af de gener i cellen, som kontrollerer cellens apoptose, vil
cellen have brudt den fjerde barriere og cellen vil kunne undgå apoptose.
Cellen kan dog stadig dø, da det ikke kun er cellen selv, der kan dræbe den, men også
immunforsvaret. Inden at den femte barriere er blevet brudt, vil immunforsvaret opfatte
cancercellen som en fremmed mikroorganisme. En mutation i cancercellerne vil gøre, at cellen vil
blive accepteret som en ufarlig celle af immunforsvaret og hermed vil barrieren være brudt.
Den spirende cancercelle har behov for næring og ilt ligesom normale celler. Dette problem løser
cellen med angiogenese, som er dannelsen af blodkar. På dette tidspunkt, når cancercellen har
brudt de foregående barrierer, er der dannet en tumor med spirende cancerceller. Endotelceller er
cellerne, som sidder på indersiden af blodkarrene og har til opgave at få blodet spredt effektivt rundt
i kroppen. Hvis kroppen mangler ilt eller næring udløser vækstfaktoren VEGF et nødråb, hvor
endotelcellene vil komme med blodforsyning. Cancercellen får en mutation i et gen, som gør, at
cellen selv kan producere VEGF, hvilket gør, at tumoren kan danne blodkar til at forsyne sin
celledeling med, hvilket betyder, at den sjette barriere er brudt.
En hver celle har et bestemt antal gange, den kan dele sig. Når den har nået det antal, vil cellen dø
uanset, om det er en cancer- eller normalcelle. Det skyldes, at der slides på kromosomernes
telomere, som er i dens ender. Ved at cancercellen deler sig hurtigere end raske celler vil
telomererne også hurtigere blive slidt ned og cellen vil dø. Men når cancercellen har brudt den
syvende barriere, er der kommet en mutation i telomerase-genet. Det gør, at cancercellerne kan
6
slide mere på kromosomenderne og dermed leve længere. Når den barriere er brudt, er der ikke
flere begrænsende faktorer for cancercellen.
Den ottende og sidste barriere omhandler metasering. Her vil nogle mutationer gøre det muligt for
kræftcellen at løsrive sig den primære tumor, hvor den kan sprede sig og danne metastaser. Hermed
er den normale celle blevet til en fuldmoden cancercelle
7
I de følgende afsnit har jeg valgt at beskrive tre af barriererne yderligere.
3.2 Onkogen
Når cellen bryder den anden barriere, bliver et proto-onkogen til et onkogen. For at cellen kan dele
sig, behøver den fra nabocellen, en vækstfaktor, som er et lokalhormon. Cellen har på sin overflade
en receptor, som vækstfaktoren kan binde sig til. Ved at receptoren forbinder cellens ydre med det
indre, vil der blive sendt et signal videre ind i cellen til nogle andre proteiner, som igen sender
signalet videre til andre proteiner, som er tættere på cellekernen. Disse proteiner danner altså en
vækstsignalkæde og er blevet dannet ud fra proto-onkogener. Når signalet er ankommet til
cellekernen, vil nogle proteiner, kaldet transkriptionsfaktorer, aktivere de gener, der danner
proteinerne, som er med i mitosen. Det betyder, at en mutation i et af generne kan gøre, at cellen
vil dele sig ukontrolleret og hermed er genet blevet til et onkogen. Mutationen kan både ske i gener,
hvis proteiner er ved cellens ydre, i gener hvis proteiner er i cellens cytoplasma og i gener hvis
proteiner er i cellekernen. Det er forskelligt, hvad mutationen medfører i de forskellige gener, men
samlet for onkogenerne er, at de vil sende mere vækstsignal end i raske celler og dermed vil cellen
kunne dele sig ukontrolleret. Jeg vil senere give en dybere forklaring på et onkogen og dens
mutation
8
3.3 Tumorsuppressorgen
Hvis cellen ikke behøver at dele sig mere, sender nabocellen nu en antivækstfaktor. På samme måde
som når der kommer en vækstfaktor, binder antivækstfaktoren sig til den tilhørende receptor på
cellens overflade. Nogle andre proteiner danner på tilsvarende måde en signalkæde, som aktiverer
nogle gener, så de kan danne proteinerne, der sætter mitosen i bero. Generne, som danner de
involverede proteiner, kaldes for tumorsuppressorgener, da de forhindrer dannelsen af en tumor.
7
Foghsgaard (et al.) s. 13 - 15 + 82 - 85, yubio A, s. 916 - 918
8
Foghsgaard (et al.) s. 29- 35
7
Det betyder, at hvis der kommer en mutation i et tumorsuppressorgen, vil det medføre, at
signalkæden ikke kan få signalet ned til cellekernen, og dermed vil cellen kunne dele sig
ukontrolleret. Mutationen kan også her ske forskellige steder i antivækstsignalkæden og dermed er
det også forskelligt, hvad mutationen gør i de forskellige tumorsuppressorgener, men samlet vil
cellekernen ikke modtage signalet om at stoppe mitosen, hvilket betyder, at cellen har brudt den
tredje barriere. Jeg vil senere beskrive to tumorsuppressorgener og deres mutationer
9
3.4 Metastaser
En primær tumor kan metastasere, hvilket betyder, at en cancercelle har løsrevet sig tumoren og
spredt sig. Cancercellen kan nu enten lave en sekundær tumor i det omkringliggende væv eller et
andet sted i kroppen. Den primære tumor har dermed lavet metastaser. Når en metastase er et
andet sted i kroppen end den primære tumor, er det en fjernmetastase. Det sker ved E-cadherin
bliver inaktiveret, som er det, der samler cellerne. Cancerceller har den evne gennem mutationer,
at den kan flytte sig. Ofte vil cancercellen lave metastaser i vævet omkring den primære tumor, men
hvis den skal lave fjernmetastaser, skal cancercellen trænge fra vævet til lymfe- eller blodbanen. Det
kan den gøre på flere måder. Ved en af måderne udnytter cancercellen sin evne til angiogenese,
hvor tumoren får endotelcellerne bryde membranen, så cancercellen kan komme ud i blodbanen.
Normale epitelceller vil dø i blodbanen, så hvis en cancercelle har overlevet transporten gennem
blodbanen, har cancercellen haft evnen til at undgå apoptose og immunsystemet. Cancercellen
prøver at finde et nyt organ, som den kan invadere. Her vil den basale membran igen blive nedbrudt,
samt vil den ekstracellulære matrix i vævet omkring organet blive nedbrudt. Det er nedbrydelsen af
den ekstracellulære matrix, som gør, at cancercellen vil vokse, da nedbrydelsen frigiver vækstfaktor.
Hermed har den primære tumor dannet fjernmetastaser i et organ. Hvis cancerellen ender i
lymfebanen, vil metastasen kunne være i en lymfeknude
10
En cancercelle kan opstå alle steder i kroppen og cancertypen afhænger af placeringen af
cancercellerne. Det er forskelligt, hvordan ens sygdomsforløb kommer til at se ud, alt efter om man
har brystcancer, lungecancer eller noget helt tredje. Derfor dykker jeg ned i en af de mange typer af
cancer nemlig malignt melanom, bedre kendt under navnet modermærkekræft.
9
Foghsgaard (et al.) s. 38 - 39
10
Foghsgaard (et al.) s. 75 - 79
8
4. Malignt melanom
I dette afsnit vil et cancerforløb for malignt melanom være beskrevet fra, hvad et modermærke er
til, hvordan man får cancercellen væk.
Modermærker, også kaldt nævus, er samlinger af melanocytter. Generelt er huden opbygget af
keratinocyterne, der danner det flerlagede epidermis, hvor der mellem keratinocyterne ligger
melanocytter og de dendritiskeceller, som man kender fra immunforsvaret. Melanocytter er dem,
der producerer melanin, som er pigment. Ved malignt melanom udvikler cancercellerne fra
melanocytterne. Det betyder, at malignt melanom af en af de 10 % af cancertilfældene, som ikke
udgår fra en epitelcelle, som det er nævnt tidligere. Malignt melanom er en meget aggressiv og
udbredt cancerform. Mange i aldersgruppen 15 - 49 år rammes af cancertypen, hvilket er
anderledes i forhold til mange af de andre typer. Det skyldes bl.a. at melanocytterne er mere udsat
for solen uv-stråling, som er en af de største faktorer i udviklingen malignt melanom, da strålerne
kan give melanocytten en af de før omtalte uheldige mutationer.
I forbindelse med undersøgelser af malignt melanom, har forskere påvist 4 hyppige genmutationer.
Der drejer sig om onkogenet N-ras og tumorsuppressorgenerne p53, CDKN2A og CDKN2B i
kræftcellen ved malignt melanom.
11
Jeg vil beskrive betydningen af mutationerne for N-ras, p53 og CDKN2A i udviklingen af malignt
melanom.
N-ras genet sidder på kromosom nummer 1. I proteinsyntesen bliver de oversat til proteinet N-Ras,
som er en GTP-ase. Da det er et proto-onkogen, er proteinet et led i vækstsignalkæden. Dens
funktion er at modtage signalet fra receptorerne og sende det videre. For at proteinet bliver
aktiveret, skal den binde sig et molekylet GTP, og dermed kan den videresende vækstsignalet. Når
proteinet har omdannet GTP til GDP, vil det ikke sende flere vækstsignaler, før den har modtaget
nyt signal fra receptorerne. Ved at der sker en punktmutation af N-ras, hvor nukleinsyren nr. 35 i
nukleotidsekvensen for genet udskiftes med thymin, vil genet forblive i sin binding med GTP, hvilket
betyder, at proteinet vil blive ved med at sende vækstsignal til cellekernen. Dermed bryder cellen
den anden barriere.
12
11
Ringborg (et al.) s. 311 - 314, Foghsgaard (et al.) s. 13 + 90 & Ammunden
12
Genetics Home Reference: NRAS gene & Foghsgaard (et al.) s.34 - 37
9
På kromosom 9 sidder CDKN2A, som koder for flere proteiner. Proteinerne p14 og p16 fungerer som
tumorsuppressor. p16 styrer cellens overgang fra
til sammen med reguleringsproteinet Rb. P16
binder sig til proteinerne CDK4 og CDK6, som gør, at Rb forbliver i sin binding med
transkriptionsfaktoren E2F1, hvilket forhindrer, at E2F1-generne transkripteres, da dens proteiner
er afgørende i cellens overgang fra
til . Ved at proteinerne ikke dannes, kan cellen ikke komme
videre i sin cyklus. En mutation vil medføre, at proteinet p16 vil være defekt, hvilket vil betyde, at
den ikke vil kunne aktivere bremsningen af cellecyklussen. Kort sagt er p14s funktion at beskytte
det vigtige tumorsuppressorgen p53 og indgår også i cellecyklussen, hvor en mutation vil medføre,
at den ikke kan beskytte p53 mere. Denne mutation betyder, at cellen vil kunne danne en tumor.
13
En af de mest hyppige mutationer i forbindelse med udviklingen af en cancercelle, er i mutationen
i p53 genet, som sidder på kromosom nummer 17. p53-proteinet stopper mitosen i celler, som er
blevet beskadiget. Det er ikke proteinet i sig selv, der stopper mitosen, da proteinet er en
transkriptionsfaktor. Det aktiverer p21 genet, som danner p21-protein, der hæmmer cellecyklussen
på samme måde som p16. Mens cellecyklussen er stoppet, vil nogle reparationsenzymer ordne
cellens DNA. Hvis reparationsenzymerne ikke kan redde cellen, vil p53-protienet aktivere nogle
gener, som gør, at cellen begår apoptose. Hvis der kommer en mutation i p53-genet, vil proteinet
være inaktivt, hvorved den ikke vil kunne aktivere bremsningen af cellecyklussen eller generne som
medvirker i apoptose. Cellen vil derfor blive ved med at dele sig med sin DNA-skade og dermed er
endnu en barriere brudt.
14
4.1 Typer af malignt melanom
Malignt melanom kan inddeles i 5 typer, som kaldes superdicial spreading melanoma (SSM), lentigo
maligna melanomer (LMM), akralt-lentiginøst malignt melanom (ALM), mucose-lentigeinøse
melanomer (MLM) og nodulære melanomer (NM).
Den mest hyppige af typerne er SSM. Det er omkring 70 % af tilfældene, der udgør denne type.
Typen udvikler sig fra et dysplastisk naevi, som er et modermærke med celleforandringer. Et
dysplastisk naevi er karakteriseret ved at have uregelmæssige kanter og pigmentering, samt en
diameter over 5 mm. Dysplastiske naevi er i sig selv ufarlige, men deres celleforandringer kan gøre,
13
Genetics Home Reference: CDKN2A gene & Wikipedia: CDKN2A
14
Foghsgaard (et al.) s 47 + 55
10
at det er et forstadie til at kunne udvikle sig til SSM. Ca. 5 % af maligne melanomer er typen LMM,
som udspringer fra et lentigo maligna, som er en type af et modermærke, der har været på kroppen
i mindst 15 år. Udviklingen af denne type skyldes ofte en kronisk solbelysning, hvilket er derfor, at
det ofte er modermærker på hudområder, der er meget tilgængelig for sollys, som udvikler sig til
maligna melanomer. Typen NM er ca. 10-15 % af tilfældene. Man er ikke sikker på om denne type
udgår fra en af nævus typerne, men de er karakteriseret ved at være en nogenlunde afgrænset
tumor, som har mørkepigmenter. De to sidste typer udgør en lille procentdel af malignt melanom.
MLM er en meget sjælden form, som opstår i vagina eller penis, hvor ALM er på fødder, hænder
eller under neglene.
15
4.2 Symptomer
Symptomerne for maligne melanom kan opstå ved alle typerne. Det er dog ikke alle, der mærker til
dem. Et af symptomerne er, hvis nævus har ændret sin størrelse, form eller fået
pigmentforandringer. Hvis nævus har vokset sig større end 6 mm i diameteren, kan det være et tegn
på malignt melanom og derudover kan modermærkets pigmentceller skifte farve. Ofte bliver
modermærkerne mørkere eller flerfarvet ved udviklingen af malignt melanom. Et andet symptom
er, hvis kanterne bliver ujævne eller hvis nævus bliver tykkere, og dermed hæver sig mere fra huden.
Ved nogle tilfælde af malignt melanom, er der blevet dannet en skorpe over nævus og det har
spontane blødninger, hvor såret ikke vil hele sig. Et tegn kan også være at modermærket ofte klør.
Modermærker kan godt ændre sig over år uden, at det betyder, at man har udviklet malignt
melanom, men ved en hurtig ændring vil det ofte være et tegn på cancer. Ved en sen diagnose er
metasering også et symptom.
16
4.3 Diagnose og stadieinddeling
Når en patient har reageret på en eller flere af de overstående symptomer, vil der først blive taget
en vævsprøve, hvor en patolog undersøger vævet for cancerceller. Hvis patologens undersøgelse
påviser cancerceller i modermærket, får man diagnosen malignt melanom. Derfor skal der
undersøges, hvilket stadie sygdommen er i for at effektivisere behandlingsforløbet. For malignt
melanom bruges TNM-systemet til stadieinddelingen, hvor T står for dybden af tumoren, N står for,
hvilket grad af spredning igennem nodes og M står for graden er metasering. Systemet vises i bilag
15
Karlsmark & Ringborg (et al.) s. 314
16
Jakobsen 1
11
1. Der inddeles i stadium I til IV, som kan ses i figur 2.
Cancerceller i nævus spreder sig hurtigt og det bliver sværere
at kurere, hvis der er kommet fjernmetastaser eller
lymfeknudemetastaser. Hvis man derfor har malignt
melanom i stadie III eller IV, vil man modtage
efterbehandling, efter den primære behandling, for at
nedsætte risikoen for tilbagefald.
17
I følgende afsnit forklares, hvordan malignt melanom
behandles.
18
4.4 Behandling
Malignt melanom behandles primært med et kirurgisk indgreb, hvor man ofte fjerner 1-2 cm
omkring modermærket for at få fjernet de mulige metastaser i det omkringliggende væv. Hvis man
har T1b vil man også fjerne en eller flere lymfeknuder omkring nævus. En statistik, som er
udarbejdet af Kræftens Bekæmpelse, viser, at overlevelsen blandt mænd, som har fået diagnosen
malignt melanom er 97 %, hvor 99 % af kvinderne overlever. Cancerformen har altså en høj
overlevelsesprocent, hvilket må betyde, at man har en effektiv behandling mod sygdommen. Dog
er der stadig patienter, hvor et kirurgisk indgreb ikke er nok og nogle gange slet ikke mulig. I sådan
en situation bruges strålebehandling. Hvis malignt melanom er opstået på slimhinderne i f.eks.
hoved-hals regionen bruges der ofte stråler som behandling, da et kirurgisk indgreb kan blive for
avanceret. Derudover kan strålebehandlingen også bruges efter en operation, hvis lægen
bedømmer, at der er risiko for, at alle cancercellerne ikke er blevet fjernet under indgrebet.
19
Strålebehandling gives kun i det område, hvor der er malignt melanom, og derfor er
strålebehandling en lokal behandling. Behandlingen indbefatter ofte ioniserende stråler, som enten
er kraftige røntgenstråler og elektronstråler. Strålebehandlingen kan både gives indvendigt og
17
Jakobsen 2 & Jakobsen 3
18
Jakobsen 2
19
Jakobsen 4 & Hansen
KLINSKE STADIER
Stadium IA: T1a, N0, M0
Stadium IB: T1b, N0, M0 og T2a, N0,
M0
Stadium IIA: T2b, N0, M0 og T3a,
N0, M0
Stadium IIB: T3b, N0, M0 og T4a,
N0, M0
Stadium IIC: T4b, N0, M0
Stadium III: lymfeknudemetastaser
Stadium IV: fjernmetastaser
Figur 2: Kliniske stadier
12
udvendigt. Strålerne gives i enheden Gy, hvor en 1 Gy svarer til 1 joule pr. kg. Det er individuelt, hvor
mange fraktioner
20
man skal have, hvornår man skal have dem og med hvilken stråledosis. For hver
patient bliver der udviklet en behandlingsplan, som passer til deres sygdomsstadie. En generel
standarddossering er på 2 Gy ved hver fraktion med 5 fraktioner om ugen, men de svinger meget
for cancerpatienter.
21
På molekyleplan virker strålebehandlingen ved, at den ioniserende stråle rammer et atom, hvorved
den høje energi kan rive elektronerne fra atomet, hvor elektronerne bliver til ioner. I nogle tilfælde
kan elektronerne ramme cellens DNA med det samme, dog rammer elektronerne oftere et
vandmolekyle, hvorved vandmolekylet bliver delt og dermed er der blevet dannet det, man kalder
frie radikaler. Uanset om det er elektronerne eller de frie radikaler, som rammer DNA’et, vil der
komme et brud på DNA’et, som medfører, at cellen ikke kan dele sig, hvilket kan føre til celledød.
Man kan ikke effektivisere strålebehandlingen så meget, at det kun er cancerceller, der bliver ramt
og dør. Omkring tumoren er der mange raske celler, som også kan rammes og blive beskadiget eller
dræbt af strålerne. Men da cancerceller deler sig oftere end de raske celler, vil cancercellerne være
mere udsat for strålerne, samt at de hyppige delinger medfører, at cancercellens arvemateriale er
mere ustabilt. Strålebehandlingen bliver også mere effektiv, hvis der er ilt tilstede. Det skyldes, at
der bliver dannet flere radikaler i molekylet
, som kan skade DNA’et. Det betyder altså, at jo
mindre ilt vævet bliver forsynet med, jo mere resistente bliver cellerne overfor strålingen.
Derudover spiller cellecyklussen også en rolle i forhold til, hvor følsomme de raske- og
cancercellerne er. Cellerne er mest følsomme i G
2-
og M-fasen og derfor er det mest effektivt at
ramme cancercellerne i disse faser. Da der er en forskel i følsomhed i cellecyklusfaserne, er der også
en forskel i overlevelsen ved hver fraktion. Dog bliver forskellen mindre ved mere tæt ioniserende
stråler. De beskadigede celler har en reparationsevne. Denne evne skal de beskadigede celler have
lov til at udnytte, hvilket er derfor, at strålebehandlingen gives over flere fraktioner. I en effektiv
behandling er der altså taget højde for, ved hvilket Gy, der beskadiger færrest raske celler, og hvor
lang tid der skal være mellem fraktionerne for, at de raske celler har fået repareret skaderne mest
muligt, hvor mindst muligt cancerceller har delt. Da tumoren ved malignt melanom betragtes som
20
En behandling på 15 minutter.
21
Ringborg (et al.) s. 121-123
13
en stråleresistent, skal der bruges høje stråledosisser ved fraktionerne for at prøve at bryde
resistensen, der er tale om doser på over 6 Gy.
22
Ved at betragte en cancercelles population for malignt melanom, kan man ved matematisk
modellering undersøge udbytte af forskellige Gy, samt kunne undersøge påvirkning for både raske
celler og cancerceller ved varierende stråledosisser. Det behandles i følgende afsnit.
5. Kompartmentmodel
En kompartmentmodel er et redskab, der bruges ved matematisk modellering. Modellen bruges
ofte til beskrivelsen af transporteringen af et stof ved at bruge et differentialligningssystem. Stoffet
behøves ikke at være et fast stof, det kan også være en energi. En kompartmentmodel vises grafisk
ved nogle kasser, som forbinder hinanden, hvilket er vist i figur 3 viser. Kasserne repræsenterer ofte
stoffet, der skal beskrives, hvor nogle parametre ville føre stoffet videre til næste kasse, som er det
differentialligningerne beskriver.
23
Jeg vil gerne bruge kompartmentmodellen til at finde ud af udviklingen af både cancerceller og raske
celler under en strålebehandling, hvor jeg ved brug af modellens løsning kan finde betydningen af
forskellige stråledoser. Kompartmentmodellen skal i mit tilfælde beskrive ”transporteringen” af
ioniserende stråler, hvor strålerne skal transportere levedygtige celler til beskadigede celler og
beskadigede celler til døde celler.
Jeg laver en først en kompartmentmodel for effekten af strålebehandlingen for cancercellerne. Jeg
ved, at efter en fraktion kan der stadig være levedygtige cancerceller og cancerceller, som enten er
blevet beskadiget eller dræbt af de ioniserende stråler. Derfor skal modellen indeholde tre
kompartments. repræsenterer den første kasse, som antallet af levedygtige celler. Den næste
kasse repræsenterer antallet af , som er antallet af beskadigede celler. Cellestrømmen fra de
levedygtige til de beskadigede afhænger af den givende stråledosis, som beskrives ved . Normalt
omtales stråledosen med enheden Gy, men er målt i . En er det samme som 0,01
Gy. Den sidste kasse repræsenterer de døde celler , hvor cellestrømmen fra de beskadigede til
de døde også afhænger af . I modellen tager jeg højde for, at det er mere sandsynligt, at strålerne
22
Ringborg (et al.) s. 128 - 129 + 318 & Thomsen & Aarhus Universitetshospital: Hvad er strålebehandling
23
DTU Kemi s. 1 - 2
14
gør en levedygtig cancercelle til en beskadiget cancercelle end, at en beskadiget celle bliver til en
død cancercelle, da den levedygtige cancercelle har to raske DNA-strenge, mens de beskadigede
cancerceller kun har en. Derfor indfører jeg et følsomhedsparameter for celler i , som jeg kalder
målt i
og jeg indfører et følsomhedsparameter for celler i , som jeg kalder målt i
.
Jeg gør modellen så simpel som mulig, og derfor har jeg ikke taget højde for cellens
reparationsmekanisme, hvor nogle af cellerne i til blive til . Mine antagelser giver mig følgende
kompartmentmodel.
24
25
Jeg antager også, at cellestrømmen fra til og fra til er proportionale med antallet af celler,
stråledosen og det tilhørende følsomhedsparameter. Cellestrømmen fra til kan beskrives med
differentialligningen,
. Da cellestrømmen flyttes væk fra ’s kasse, sættes der et
minus foran parametrene. Da ’s kasse modtager cellestrømmen fra , men også afsender en
cellestrøm til , kan man beskrive cellestrømmen til kassen med differentialligningen,
. Den sidste kasse får kun en cellestrøm, derfor kan man beskrive kassens cellestrøm
med differentialligningen,
.
Det betyder, at ud fra alle mine antagelser giver modellen differentialligningssystemet:
26
5.1 Modellens løsninger
Disse differentialligninger løser jeg analytisk, for at kunne beskrive udviklingen af antallet af
cancerceller ved forskellige stråledoser. Der indføres begyndelsesbetingelserne, at
24
DTU Kemi s. 5-6
25
DTU Kemi s. 6
26
DTU Kemi s. 6
Figur 3: Kompartment-model
15
og
, det betyder at
,
og
er antallet af celler i starten i behandlingen
for hver kasse.
5.1a Løsning for
Jeg starter med at løse
.
Jeg bruger sætning 11 fra Gyldendals Matematik, som vi har bevidst på klassen. Sætningen siger, at
differentialligninger udtryk på formen
, har den fuldstændige løsning
. Da
er udtryk på formen, kan jeg bruge sætningen til at finde .
27
Ved at have antaget, at
, kan jeg isolere i ligningen og dermed finde den partikulære
løsning.
Dvs. at løsningen til
er
5.1b Løsning for
Jeg indsætter løsningen for i differentialligningen .
For at løse denne ligning, vil jeg bruge sætning 14 fra Gyldendals Matematik, som jeg har bevist i
bilag 2. Sætningen siger, at den fuldstændige løsning til differentialligningen på formlen
, hvor og er kontinuerte funktioner med som variabel, kan udtrykkes ved
, hvor c er en konstant og er en stamfunktion til
.
28
Jeg bruger nu sætningen til at løse differentialligningen
,
hvor jeg finder den fuldstændige løsning.
27
Clausen (et al.) s. 202
28
Clausen (et al.) s. 205
16
Jeg bruger en potensregneregel for at reducere.
Det giver mig den fuldstændige løsning
Jeg indfører begyndelsesbetingelse
, som jeg bruger til at finde den partikulære løsning.
Jeg isolerer i ligningen.
Jeg indsætter i den fuldstændige løsning og reducerer.
Jeg starter med at gange ind i parentesen.
17
Herefter bruger jeg en potensregneregel og omskriver:
Jeg gør løsningen pæn ved at sætte et udtryk uden for en parentes.
Jeg kan fjerne i brøken
da jeg ganger den samme værdi på alle led, hvilket betyder, at
brøkens værdi bliver det samme, selvom jeg fjerner .
Dermed er den partikulære løsning på differentialligningen er
5.1c Løsning for
Jeg indsætter løsningen for i differentialligningen .
For at løse differentialligningen integrerer jeg.
Jeg starter med at gange ind i parenteserne for at omskrive udtrykket.
Jeg integrerer og omskriver.
18
Jeg sætter et udtryk uden for en parentes, og dermed har jeg fundet den fuldstænge løsning.
Jeg indfører begyndelsesbetingelsen
, som jeg bruger til at finde den partikulære løsning.
Jeg isolerer i ligningen.
Jeg ganger et led en i parentesen.
Jeg indsætter i den fuldstændige løsning, hvorved jeg får den partikulære løsning.
19
Dvs. at løsningen til den sidste differentialligning er
Opsamlende har jeg fundet løsningerne
5.2 Stråledosis
For at bruge modellen skal jeg indsætte værdierne for parametrene. Jeg sætter
følsomhedsparameteret til at være
, og da beskadigede celler, som sagt, er mere
følsomme overfor strålerne sættes til at være , hvor jeg derfor antager, at beskadigede
celler er dobbelt så følsomme som levedygtige celler. For at følsomhedsparametrene passer bedst
til modellen, er det nødvendigt at få præcise data fra læger. Derfor er følsomhedsparametrene en
logisk antagelse. Ved at lade følsomparametrene være fast kan man undersøge udviklingen af
cancerceller ved forskellige stråledosisser, som opfylder de antaget følsomhedsparameter værdier,
ved at ændre på .
Samme model bruger jeg til at beskrive udviklingen af raske celler ved strålebehandling. Da raske
cellers følsomhed for stråler er mindre end cancercelle, skal følsomhedsparametrene ændres i
modellen for raske celler. Jeg antager, at er en
af cancercellernes følsomhed, så
og lader
være den samme som . For begge modeller sætter jeg
og
, for at få en andelsfordeling af cellerne.
29
29
DTU Kemi s. 7
20
Jeg laver et Excel fil, hvor jeg bruger løsningerne til modellen og de antaget parameterværdier. I
filen lader jeg løsningerne være afhængige af parametrene, hvor jeg ved at låse bestemte parameter
fast, kan ændre dem. Derfor vil resultaterne for modellen også ændres, når en af parametrene gør.
Denne fil vil jeg bruge til at undersøge udviklingen af cancerceller og raske celler ved forskellige
stråledoser, ved at ændre på i filen og sammenligne graferne for hver model. Filen er vist i bilag 3
Jeg ved, at stråledosen skal være over 6 gy. pr. fraktion, når man har malignt melanom. Jeg antager,
at man får 5 fraktioner om ugen á 15 minutter. Der er 600 rad pr. fraktion. Det vil sige, at der gives
40 . Jeg indsætter i Excel filen. Graferne ser således ud:
30
På figuren kan man se, at der ikke er flere cancerceller efter 68 minutter, hvor der behandles med
40 , hvis man tilsvarende ser på figuren for raske celler ved 68 minutter, kan man se, at ca.
17 % af cellerne er døde, ca. 34 % er levedygtige og ca. 49 % er blevet beskadiget.
Som nævnt tidligere er en standard stålbehandling på 5 fraktioner om ugen med en stråledosis på
2 Gy. Det er en daglig dosis på 200 rad om dagen, hvilket vil sige, at der stråles med 13 .
Jeg sætter i filen og analyserer graferne.
30
Bilag 3
Figur 4: Grafer for cancerceller og raske celler, når p=40
21
Figur 5: Grafer af cancerceller og raske celler, når p=13
31
Når man stråler 13 , kan man se på figuren, at cancercellerne er døde efter 204 minutter,
hvis man så ser på figuren for raske celler vil ca. 17 % være døde, ca. 34 % vil være levedygtige og
49 % vil være beskadiget.
Ved at have analyseret figurerne og betragtet resultaterne i Excel filen, når jeg har ændret , kan
jeg se, at modellen viser, at effekten af stråledosis er det samme i forhold til at skåne flest raske
celler. Det betyder, at når strålerne har dræbt alle cancercellerne, er det den sammen
andelsfordeling for de raske celler til tidspunktet, hvor cancercellerne er blevet udryddet. Det
eneste, som ændrer sig, er tidspunktet, hvor cancercellerne er døde. Modellen viser altså, at jo
højere stråledosis, jo hurtigere vil man kunne dræbe cancercellerne, og dermed vil en høj dosis
ifølge modellen være mest effektiv.
Jeg vil undersøge, hvilken betydning ændringen af har. Jeg sætter og ændre på .
Jeg starter med at sætte
, som giver mig følgende figur.
31
Bilag 3
22
Figur 6: Grafer for cancerceller og raske celler, når q=
32
Her kan man se, at når cancercellerne er mere følsomme end antaget, dør de efter 54 minutter. Hvis
man kigger på andelsfordelingen for de raske celler, er det stadig 17 % som dør, 34 % er levedygtige
og 49 % er beskadiget.
Jeg prøver at gøre følsomheden for cancercellerne mindre end antaget ved at sætte
og . Ud fra figuren vises resultatet.
Figur 7: Grafer for cancerceller og raske celler, når q=
33
Det ses, at cancercellerne er døde efter 90 minutter ved en mindre følsomhed end antaget, hvor
fordelingen for de raske celler stadig er den samme.
Ud fra analysen af figurerne, kan jeg se, at hvis cancercellerne har en lavere følsomhed end antaget,
vil behandlingen blive længere og modsat, hvis cancercellerne har en højere følsomhed end antaget,
32
Bilag 3
33
Bilag 3
23
vil behandlingen blive kortere. Analysen viste også, at ikke ændrer andelsfordelingen af de raske
celler.
For at andelsfordelingen for de raske celler skal ændre sig, skal forskellen mellem de raske cellers
og cancercellernes følsomhed være større. Det vil betyde, at flere raske celler vil overleve til
tidspunktet, hvor cancercellerne er døde.
5.3 Cancercelle population
Jeg vil også finde ud af, hvad antallet af cancerceller i udgangspunktet har af betydning ifølge
modellen. For at jeg kan finde ud af det, skal jeg ændre
, så det skal repræsentere en
cellepopulation. Jeg antager, at en cancercelle er på størrelse med en typisk celle og har dermed en
diameter på 10
34
. I bilag 1 ses en oversigt over TNM-systemet, hvor man kan se, at en tumor i
et modermærke er omkring 0,8 mm (800 ) i diameteren. Jeg antager, at både tumoren og
cellerne er formet som en kugle. Derfor beregner jeg rumfanget af en tumor og en celle med formlen
.
Ved at udregne
kan jeg finde ud af, hvor mange cancerceller der er i en tumor med i diameter
på 800 .
Det betyder, at
Jeg bruger samme følsomhedsparameter og sætter , da tumorstørrelsen er taget ud fra
modermærketumorstørrelsen, samt sætter jeg
i Excel filen. Jeg aflæser ved
i regnearket. Dvs. at . Det betyder, at der går 180 minutter før tumoren er væk.
34
Wikipedia: Celle (biologi)
24
Jeg betragter på samme måde en tumor på 10 mm. Jeg bruger samme fremgang, hvilket viser, at
, når tumoren er 10 mm i diameteren. Jeg indsætter
i Excel arket og aflæser når
. Dvs. at , hvilket betyder, at der går 192 minutter før tumoren er væk.
Til sidst vil jeg betragte en mindre tumor på 0,5 mm i diameter. Jeg bruger samme fremgangsmåde
som før og får at
, når tumoren har en diameter på 0,5 mm. Jeg aflæser igen når
. Dvs. at , når tumoren er dræbt.
Ud fra disse tre resultater, kan jeg se, at modellen viser, at betydningen af antallet af cancerceller i
udgangspunktet ikke er særlig stor. Som sagt er der mange som får 5 fraktioner om ugen á 15
minutter. Det betyder, at betydningen af antallet af cancerceller i udgangspunktet er ca. 1 - 2
fraktioner, hvilket ikke er meget i forhold til, at nogle behandlingsforløb kan vare op til 8 uger, dvs.
omkring 40 fraktioner.
5.4 Modellens anvendelighed
Man kan diskutere modellens anvendelighed i virkeligheden. Da modellen er lavet simpel, er der
kun taget højde for cellernes forskellige følsomheder for stråler. Både raske celler og cancerceller
har en reparationsmekanisme, som vil gøre, at nogle af de beskadigede celler bliver til levedygtige
igen i pausen mellem fraktionerne. Derudover vil cancercellerne stadig kunne dele sig uhæmmet i
pauserne mellem fraktionerne, hvilket betyder, at der vil være flere cancerceller, ved næste fraktion
i forhold til i slutningen af den forrige fraktion. Men pauserne er vigtige i forhold til de raske celler,
da cellerne skal have lov til at opbygge lidt af det raske væv igen til næste fraktion. Hvis man skulle
tage højde for celledelingen, skulle man være opmærksom på, at cancercellerne ikke deler sig
lineært men eksponentielt under strålebehandlingen. Det skyldes, at efter første fraktion er der
stadig mange cancerceller, der deler sig i pausen og populationen vokser sig større, men stadig
mindre end udgangspunktet. Efter anden fraktion er der lidt færre cancerceller end efter første
fraktion, hvilket betyder, at der er færre til at dele sig og dermed vokser populationen heller ikke
lige så meget som før til den tredje fraktion. Dette fænomen sker efter hver fraktion, men til sidst
er der ikke flere cancerceller, der kan dele sig og dermed er patienten rask. Man kan derfor også
formode, at behandlingstiden er længere i virkeligheden ift. hvad modellen viser.
Der er også en stor forskel i cancercellernes følsomhed over for strålingen. Det betyder, at for at
gøre modellen mere anvendelig, er det en stor fordel at vide præcis, hvor følsom cancercellerne og
25
de raske celler er over for stråler. Cancercellerne i malignt melanom betragtes som stråleresistente,
hvilket betyder, at cancercellernes følsomhed er lille. Derfor skal man tage højde for, hvor canceren
er i kroppen, hvis modellen skal anvendes.
Dog vil jeg vurdere, at modellen er for simpel til at kunne være med til at bestemme et
behandlingsforløb for en patient med cancer generelt. Hvis modellen anvendes i virkeligheden, vil
den kunne give et overblik over et muligt antal af fraktioner for patienten, men ved at der kun er
taget højde for få faktorer, vil modellens resultat være meget usikkert.
6. Hvordan nedsætter vi malignt melanom tilfældene?
Man kan selv gøre noget aktivt for at mindske antallet af malignt melanom tilfælde. Da uv-stråler er
en af de primære faktorer i udviklingen af cancerceller i nævus, kan man være opmærksom på, hvor
meget uv-stråling man udsætter sin krop for. Solbadning er almindeligt i Danmark, hvilket gør, at
det er meget svært for mange at holde sig væk fra solen, men man ved, at hvis kroppen ikke
modtager så meget uv-stråling, vil risikoen for at udvikle malignt melanom også blive mindre. Dog
er uv-stråling ikke den eneste faktor, som kan udløse mutationerne i cellen, så hvor meget antallet
af tilfælde mindskes, kan muligvis være begrænset.
Man har også fundet ud af, at immunterapi, der bruges til behandling af malignt melanom, hvor de
ikke kan operere, kan virke forebyggende for tilbagefald. Formålet ved immunterapi er at bruge
kroppens eget immunforsvar til at ødelægge cancercellerne. Lægemiddelet ipilimumab bruges som
immunterapi mod malignt melanom. Det er et immunregulerende middel, som stopper
produktionen af nogle proteiner, som hæmmer immunforsvarets celler. Det er vist, at
immunforsvarets celler bliver stærkere, hvilket bevirker, at de kan bekæmpe cancercellerne. Det
betyder, at ved, at man forsætter med at indtage ipilimumab som en efterbehandling, vil det
mindske risikoen for, at en cancerpatient får et tilbagefald. Lægemiddelet har vist at have en effekt
på hver femte patient. På den måde kan man altså bruge ipilimumab til at mindske antallet af
tilfælde. Man skal dog tage højde for, at bivirkningerne for ipilimumab er omfattende, som er diarré,
stofskifteproblemer og betændelsestilstande i tarmen, som kan medføre, at der kommer hul på
tarmen. Det er bivirkninger, som kræver behandling, hvilket gør, at selvom immunterapien mindsker
antallet af tilfælde, vil mange vælge det fra som en efterbehandling. På nuværende tidspunkt bliver
der forsket i at finde en mere skånsom og effektiv behandling af immunterapi til malignt melanom,
26
hvor de tester forskellige antistoffer. Der er en mulighed for, at immunterapien vil kunne fungere
på samme måde som ipilimumab, og dermed vil der komme et nyt forebyggende middel mod
malignt melanom, som flere vil vælge, hvilket kan mindske tilfældene af tilbagefald.
35
Hvis man har fået en mutation i det før omtalte CDKN2A gen, samt CDK4, BAP1 eller MC1R, kan
malignt melanom være arveligt. Det sker ved, at genmutationerne bliver nedarvet til næste
generation og dermed har generationen en større risiko for at udvikle cancer, da cellen allerede har
brudt en af barriererne. Hvis man derfor har malignt melanom i familien, kunne en mulighed for at
mindske tilfældene være at tage en gentest. Selve testen kan ikke mindske antallet af tilfælde, men
ved at en af mutationerne bliver påvist, vil patienten blive bevidst om, at der er en øget risiko for
malignt melanom. Ved at man er bevidst om det, vil personen højst sandsynlig være mere
opmærksom på, ikke at udsætte sig selv for cancerfremkaldende stoffer, hvilket så vil mindske
antallet af tilfælde. Det har også en anden fordel at tage en gentest, da man ved, at ens risiko er
øget, vil man også være mere opmærksom på modermærkerne på kroppen og derfor vil man kunne
opdage, hvis der er udviklet cancer i ordentlig tid, hvilket øger overlevelsesmuligheden.
36
Generelt kan man nedsætte tilfældene af cancer ved at undgå cancerfremkaldende stoffer, som
f.eks. rygning, alkohol og uv-stråling. Der er allerede mange, der kender til de fremkaldende stoffer,
men kampagnerne er ikke tydelige nok i, hvad stofferne egentlig kan medføre. Det betyder, at nogle
tydeligere og flere kampagner, vil give befolkningen mere viden, der i sidste ende kan mindske
antallet af tilfælde generelt.
7. Konklusion
Jeg kan ud fra mine undersøgelser konkludere, at den fuldmodne cancercelle er udviklet, når en
normale celle har brudt de otte barrierer. Det indbefatter, at cellen skal have minimum otte
mutationer i nogle specielle gener, før det er en fuldmoden cancercelle. Jeg fandt ud af, at der var
fire genmutationer, som patienter med malignt melanom ofte havde. Det viste, hvordan
cancercellerne i malignt melanom bl.a. har brudt nogle af barriererne. Derudover viste mine
undersøgelser, hvordan man afgør behandlingsforløbet og hvilken behandling, som var bedst ift.
malignt melanom. Jeg fandt ud af, at man behandlede primært med operation, og at
35
Weber & Sammenslutningen af Kræftafdelinger: TIL-2 & Ditzel
36
Jakobsen 5 & Gaardsted
27
strålebehandling kun blev brugt, hvis den primære behandling ikke var mulig. Ud fra en opstillet
kompartmentmodel undersøgte jeg effekten af forskellige stråledoser og betydningen af antallet af
cancerceller i starten af strålebehandling. Jeg kunne ud fra brugen af modellen konkludere, at man
kunne dræbe cancercellerne hurtigere ved en højdosis, samt at behandlingsforløbet blev kortere,
jo mindre cancerceller, der var i udgangspunktet. Ud fra disse betragtninger kan jeg konkludere, ved
brug af mine undersøgelser om cancerceller og malignt melanom, samt kompartmentmodellen, at
den opstillede model ikke var præcis nok, til at kunne anvendes i virkeligheden. Til sidst kan jeg
konkludere, at der er flere metoder, man kan bruge til at mindske antallet af malignt melanom
fremadrettet.
28
8. Litteraturliste
Ammunden, Ida Nymand et al.: De hyppigste kræftformer, Kræftens bekæmpelse, 16/01-2018, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/fakta-om-kraeft/kraeft-i-tal/de-hyppigste-kraeftformer/
(besøgt d. 18/12-2018)
Clausen, Flemming et al. (2007): Gyldendals Gymnasiematematik Grundbog A, Nordisk Forlag A/S,
1. udgave.
Ditzel, Henrik Jørn: Effektiv og skånsom immunterapi til modermærke-, blære- og brystkræft,
Kræftens bekæmpelse, på https://www.cancer.dk/detgaarpengenetil/vis/effektiv-og-skaansom-
immunterapi-til-modermaerke-blaere-og-brystkraeft/ (besøgt d. 15/12-2018)
DTU Kemi (2005): Materiale til SRP lavet af DTU kemi på
file:///C:/Users/Computer/Downloads/DTU-Kemi-Eksempler-p%C3%83%C2%A5-
differentialligningsmodeller%20(2).pdf
Foghsgaard, Lasse et al. (2001): Bogen om kræft, Erhvervsskolernes Forlag.
Genetics Home Reference: CDKN2A gene, Genetics Home Reference, august 2018, på
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CDKN2A (besøgt d.11/12-2018)
Genetics Home Reference: NRAS gene, Genetics Home Reference, december 2014, på
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NRAS (besøgt d.11/12-2018)
Gaardsted, Anne Møller: Arvelige forhold, Kræftens bekæmpelse, 10/08-2018, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/fakta-om-kraeft/aarsager-til-kraeft/aarsager-arvelighed/
(besøgt d. 16/12-2018)
Hansen, Kanstrup Nina et.al: Statisk om modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 22/01-2018, på
https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/statistik-modermaerkekraeft/
(besøgt d. 13/12-2018)
Jakobsen , Anette S. et al. (5): Årsager til modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 11/09-2018,
på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/aarsager-modermaerkekraeft/
(besøgt d. 16/12-2018)
Jakobsen, Anette S. et al (1).: Symptomer på modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 01/09-
2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/symptomer-
modermaerkekraeft/ (besøgt d. 9/12-2018)
Jakobsen, Anette S. et al (2): Diagnose og stadieinddeling af modermærkekræft, Kræftens
bekæmpelse, 01/09-2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-
melanom/diagnose-modermaerkekraeft/ (besøgt 9/12-2018)
Jakobsen, Anette S. et al (3): Operation af modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 21/11-2018,
på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/behandling-
modermaerkekraeft/operation-modermaerkekraeft/ (besøgt 10/12-2018)
29
Jakobsen, Anette S. et al (4): Behandling af modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 01/09-
2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/behandling-
modermaerkekraeft/ (besøgt d. 10/12-2018)
Karlsmark, Tonny et al.: Malignt melanom, sundhed.dk, 25/07-2017, på
https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-og-
sygdomme/pigmenterede-laesioner/malignt-melanom/ (besøgt d. 9/12-2018)
Ringborg, Ulrik et al. (2008): Kræftsygdomme onkologi, FADL’s Forlag Aktieselskab, udgave 1.
Rytter, Jens Gorm et al. (2007): Stråleterapi på cancerceller
Sammenslutningen af Kræftafdelinger: TIL-2, Kræftens bekæmpelse, 22/10-2014, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/kraeftbehandling/forsoegsbehandling/find-
forsoegsbehandling/1585/ (besøgt d.15/12-2018)
Sengeløv, Lisa et al.: Strålebehandling, sundhed.dk, 16/10-2015, på
https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/kraeft/sygdomme/behandlingsmetoder/str
aalebehandling/ (besøgt d. 10/12-2018)
Skadehede, Thomas et al. (2016): Yubio A, Interaktiv ebog til biologi A
Thomsen, Mette Skovhus: Sådan foregår strålebehandling, Dansk Sygeplejeråd, på
https://dsr.dk/sygeplejersken/arkiv/sy-nr-1998-30/saadan-foregaar-straalebehandling (besøgt d.
10/12-2018)
Weber, Mette Vinter et al.: Immunterapi på vej som forebyggende behandling, Kræftens
bekæmpelse, 10/10-2016, på https://www.cancer.dk/nyheder/immunterapi-pa-vej-som-
forebyggende-behandling/ (besøgt d. 15/12-2018)
Wikipedia: CDKN2A, Wikipedia, 19/05-2018, på https://en.wikipedia.org/wiki/CDKN2A (besøgt d.
11/12-2018)
Wikipedia: Celle (biologi), Wikipedia, 17/09-2018, på https://da.wikipedia.org/wiki/Celle_(biologi)
(besøgt d. 14/12-2018)
Aarhus Universitetshospital: Hvad er strålebehandling, Aarhus Universitetshospital, på
https://www.auh.dk/om-auh/afdelinger/kraeftafdelingen/behandling/straleterapi/hvad-er-
stralebehandling/ (besøgt d. 10/12-2018)
30
9. Bilag
Bilag 1
Fra cancer.dk: Diagnose og stadieinddeling af modermærkekræft
31
Bilag 2
BEVIS FOR SÆTNING 14
PANSERFORMLEN
Differentialligningen af 1.orden,
, har den fuldstændige løsning
, hvor er et tal, og er en stamfunktion til . Jeg følger beviset
fra sætning 14 på side 205 i Gyldendals Gymnasiematematik, grundbog A.
Jeg starter med at finde ud af om er en løsning til differentialligningen ved at gøre prøve.
Jeg starter med at differentiere funktion vha. produktreglen.
Jeg reducerer udtrykket ved at bruge potensregnereglen
Herefter sætter jeg
udenfor en parentes for at omskrive til et pænere udtryk.
Jeg indsætter nu funktionen i differentialligningen og reducere
Jeg ganger ind i parentesen og omskriver.
32
Da
og
, betyder det, at jeg kan antage at er en løsningen til
differentialligningen
For at bevis sætningen betragter jeg en hjælpefunktion
, hvor er
stamfunktion til , som opfylder differentialligningen.
Jeg starter med at differentiere vha. af produktreglen.
Jeg udnytter at er en løsning til differentialligningen.
Ved at integrere for jeg løsningen til
Da
, viser det er vilkårligløsning udtrykt ved , som er
Det betyder, at
er en den fuldstændige løsning til differentialligningerne på formen
, og dermed er panserformlen bevist.
33
Bilag 3
B8:
C8:
D8: