SRO om syntese af acetylsalicylsyre i Kemi og Biologi

Side 1

Smertelindring med acetylsalicylsyre og kosttilskud

SRO i Kemi B og Biologi A

STX 2.g

Vejledere: Klaus Klausen og Hanne Hansen

29. september 2023

STX 2.g

Antal anslag: 17.560

Side 2

Opgaveformulering

Hvad er fordele og ulemper ved at behandle smerter med hhv. lægemidler og kosttilskud?

• Redegør for kemien bag syntesen af acetylsalicylsyre.

• Fremstil acetylsalicylsyre i laboratoriet, og beregn det procentvise udbytte af dit produkt.

• Redegør for acetylsalicylsyres påvirkning af kroppens COX-enzymer, og forklar, hvorfor stoffet kan bruges til smertelindring. Kom herunder ind på bivirkninger ved at indtage acetylsalicylsyre.

• Brug forskningsartiklen “Natural anti-inflammatory agents for pain relief” som udgangspunkt for at diskutere fordele og ulemper ved at behandle smerter med hhv. lægemidler og

kosttilskud/fødevarer. Fokuser på artiklens redegørelse for smertebehandling med fiskeolie.

Side 3

Resumé

Jeg redegør i denne SRO først for acetylsalicylsyres kemiske opbygning og for, hvordan stoffet fremstilles i laboratoriet ud fra salicylsyre og eddikesyreanhydrid.

Jeg fremstiller dernæst 3,454 g acetylsalicylsyre i laboratoriet. Det teoretiske udbytte af syntesen er 6,52 g acetylsalicylsyre, så min udbytteprocent er 52,97 %.

Jeg redegør herefter for acetylsalicylsyres virkning i kroppen. Redegørelsen fremhæver, at acetylsalicylsyres hæmning af kroppens COX-2-enzymer betyder, at stoffet virker smertelindrende og inflammationshæmmende. Salicylsyre giver dog også en uønsket hæmning af enzymet COX-1.

Et stort indtag af acetylsalicylsyre kan bl.a. give mavesår, fordi COX-1 medvirker til at beskytte mavesækken mod syreskade.

Jeg analyserer så artiklen Natural anti-inflammatory agents for pain relief og diskuterer muligheden for at behandle smerter med fiskeolie, som ikke giver samme bivirkninger som acetylsalicylsyre.

Jeg overvejer, om COX 1-enzymerne hæmmes mindre af fiskeolie end af acetylsalicylsyre. Jeg overvejer også, om fraværet af bivirkninger primært skyldes, at fiskeolie indeholder mindre aktivt stof, end smertelindrende medicin gør. Dette kan også være forklaringen på, at fiskeolie kan bruges til forebyggelse, men ikke i ret høj grad til smertebehandling. Jeg understreger dog, at fiskeolie stadig kan være nyttigt til patienter, der f.eks. primært har behov for forebyggelse. Jeg konkluderer til sidst, at hverken fiskeolie eller acetylsalicylsyre er optimale til smerteforebyggelse – fiskeolie er ikke kraftigt nok i sin virkning, og acetylsalicylsyre kan give uønskede bivirkninger.

Side 4

Indhold

Indledning ......................................................................................................................................................... 5 Metoder ............................................................................................................................................................ 6 Teorien bag syntese af acetylsalicylsyre ..................................................................................................... 7 Syntese af acetylsalicylsyre i laboratoriet ................................................................................................... 9 Materialer ..................................................................................................................................................... 9 Fremgangsmåde ......................................................................................................................................... 9 Resultater og resultatbehandling ............................................................................................................ 10 Vurdering af udbytteprocent .................................................................................................................... 11 Acetylsalicylsyres virkning i kroppen ......................................................................................................... 12 Analyse af artikel om naturlige alternativer til smertelindrende medicin .............................................. 14 Redegørelse for artiklens indhold........................................................................................................... 14 Diskussion af fordele og ulemper ved forskellige typer af smertelindrende stoffer ........................ 14 Konklusion...................................................................................................................................................... 16 Litteraturliste .................................................................................................................................................. 17

Side 5

Indledning

Acetylsalicylsyre er det aktive stof i mange lægemidler. Acetylsalicylsyre bruges til smertelindring, febernedsættelse og dæmpning af inflammation, og stoffet indgår derfor bl.a. i nogle typer af hovedpinepiller.

Man fremstiller acetylsalicylsyre ud fra salicylsyre. Salicylsyre kan udvindes fra piletræers bark og har længe været brugt som smertestillende naturmedicin. Man begyndte dog i 1890’erne at omdanne salicylsyre til acetylsalicylsyre, fordi salicylsyre kunne give kraftige mavesår (Munthe, S.,

2020). Acetylsalicylsyre har også en smertelindrende virkning, men påvirker ikke mavens slimhinde helt så kraftigt.

Acetylsalicylsyre kan dog have nogle af de samme bivirkninger i bl.a. mavesækken, som salicylsyre har, især hvis en patient har brug for at indtage meget af stoffet. Man er derfor ofte interesseret i andre muligheder for smertebehandling af disse patienter.

I denne SRO redegør jeg først for, hvad der kemisk kendetegner acetylsalicylsyre, og hvordan stoffet fremstilles. Herefter gennemgår jeg, hvordan jeg selv har syntetiseret stoffet i laboratoriet.

Herunder beregner jeg den teoretiske udbytteprocent og min faktiske udbytteprocent ved syntesen.

Jeg redegør derefter for, hvordan acetylsalicylsyre lindrer smerter. Herefter analyserer jeg en artikel fra et videnskabeligt tidsskrift. Artiklen undersøger, hvilke alternativer der findes til smertelindring med medicin. Ud fra artiklen diskuterer jeg fordele og ulemper ved at bruge hhv.

acetylsalicylsyre og naturligt forekommende stoffer i fødevarer til smertelindring.

Side 6

Metoder

Fagene kemi og biologi er tilsammen gode til at belyse et stofs virkning i kroppen.

Jeg bruger i denne SRO teori fra kemi til at redegøre for acetylsalicylsyres kemiske opbygning, og jeg udfører praktisk kemisk laboratoriearbejde ved fremstilling af stoffet. Jeg bruger teori fra biologi til at redegøre for, hvordan acetylsalicylsyre fungerer i en levende organisme.

Jeg analyserer herudover en videnskabelig artikel, der undersøger, hvordan forskellige stoffer påvirker levende organismer i praksis. Biologiske organismer er komplekse, og stoffer har tit en uventet effekt eller bivirkninger, som man ikke havde forudset. Lægemiddelforskning er derfor baseret på, at man tester stoffer på organismer og løbende deler viden gennem videnskabelige artikler. Artiklerne deles i videnskabelige tidsskrifter, så andre forskere kan udnytte artiklernes fund i deres eget arbejde. Analyse af en videnskabelig artikel er derfor en god måde at få et nuanceret billede af, hvilke fordele og ulemper der i praksis er ved at bruge bestemte kemiske stoffer i lægemidler.

Side 7

Teorien bag syntese af acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre består af en benzenring med to funktionelle grupper: en carboxylsyregruppe og en estergruppe:

Stoffet fremstilles ud fra salicylsyre, som har en OH-gruppe i stedet for acetylsalicylsyres estergruppe:

Salicylsyre kan fremstilles af medicinalindustrien. Fremstillingen sker i tre trin (Munthe, S., 2020):

1. Phenol opløses i kraftig NaOH.

Side 8

2. CO tilsættes ved et højt tryk og en høj temperatur.

2

3. En stærk syre tilsættes (typisk HCl).

Salicylsyren kan derefter bruges til fremstilling af acetylsalicylsyre. Fremstillingen sker, ved at salicylsyre reagerer med eddikesyreanhydrid:

Reaktionen sker i et surt miljø, så man bruger H SO (svovlsyre) som katalysator.

2 4

Side 9

Syntese af acetylsalicylsyre i laboratoriet

Jeg vil nu redegøre for, hvordan jeg har fremstillet acetylsalicylsyre i laboratoriet ud fra salicylsyre og eddikesyreanhydrid. Jeg beregner derefter det teoretiske udbytte og det faktiske procentiske udbytte af min syntese.

Materialer

Apparatur

100 mL konisk kolbe

10 mL måleglas

2 x 250 mL bægerglas

Anlæg til sugefiltrering

Exsiccator med tørremiddel

Glasspatel

Urglas

Morter og pistil

Kemikalier

Salicylsyre

Ethansyreanhydrid

Koncentreret fosforsyre

Isafkølet demineraliseret vand

Ethanol

Fremgangsmåde

I en 100 mL konisk kolbe hældes 5 g salicylsyre (med en 0,001 g’s nøjagtighed), 10 mL ethansyreanhydrid og 5-6 dråber koncentreret fosforsyre. Kolbens indhold blandes og anbringes i et 70-80 °C varmt vandbad i ca. 10 minutter. Derefter afkøles blandingen under den kolde hane, hældes ned i et bægerglas med 80 mL demineraliseret vand og sættes til afkøling i en fryser i ca.

4-5 minutter. På denne måde kan overskuddet af ethansyreanhydrid hydrolyseres til ethansyre.

Samtidig udfældes acetylsalicylsyre, da det er tungtopløseligt i koldt vand. Den udfældede acetylsalicylsyre kan herefter filtreres med sugefilter.

Den filtrerede acetylsalicylsyre skal nu oprenses ved omkrystallisering. Produktet hældes i 20 mL

50 °C ethanol og derefter i et bægerglas med 60 mL isafkølet demineraliseret vand, så acetylsalicylsyre igen kan udfældes. Bægerglasset stilles i en fryser i 4-5 minutter, så vi kan få det størst mulige udbytte af acetylsalicylsyre ved den sidste sugefiltrering. Efter filtreringen sættes produktet til tørre i en exsiccator med tørremiddel. Jeg benyttede CaCl som tørremiddel, idet det

2 vil optage vandmolekyler i sin struktur. Til sidst vejes og knuses produktet til fint pulver.

Side 10

Resultater og resultatbehandling

Urglas Urglas m. produkt Produkt

Masse 82,210 g 85,664 g 3,454 g

Jeg vil nu beregne det teoretiske udbytte af syntesen. Jeg finder det teoretiske udbytte ved at beregne stofmængden af hhv. salicylsyre og eddikesyreanhydrid brugt ved syntesen. Jeg kan så finde ud af, hvilket stof der var den begrænsende faktor for, at reaktionen kunne fortsætte.

Jeg beregner salicylsyres molarmasse til 138,121 g/mol. Nu kan jeg beregne den benyttede

stofmængde af salicylsyre:

Jeg beregner nu den benyttede masse af eddikesyreanhydrid og molarmassen af eddikesyreanhydrid. Jeg kan derefter bestemme den benyttede stofmængde af eddikesyreanhydrid:

Salicylsyre og eddikesyreanhydrid reagerer i forholdet 1:1. Salicylsyre er altså den begrænsende faktor for dannelsen af acetylsalicylsyre, da stofmængden af salicylsyre er mindst. Den teoretiske stofmængde af acetylsalicylsyre er lig med den brugte stofmængde af salicylsyre, da forholdet mellem reaktant og produkt også er 1:1. Det teoretiske udbytte af acetylsalicylsyre (ASA) er altså:

Det teoretiske udbytte er altså bestemt til 6,52 g. Massen af mit udbytte var 3,454 g. Jeg beregner nu min udbytteprocent:

Side 11

Vurdering af udbytteprocent

Mit udbytteprocent er på 52,97%. Teoretisk kunne jeg altså have haft næsten dobbelt så meget produkt. Udbytteprocenten er dog helt normal for en syntese af acetylsalicylsyre i et gymnasielaboratorium. Oprensningen af stoffet indebar, at jeg skulle flytte stoffet mellem forskellige beholdere, og i denne proces er det umuligt at få alle stofkrystaller med. En stor del af produktet forsvinder også ved sugefiltrering, da man ikke kan undgå, at produktkrystaller opløses i filtreringsvæsken og fjernes fra filteret.

Side 12

Acetylsalicylsyres virkning i kroppen

Acetylsalicylsyre er et lægemiddel, som dæmper lette smerter, feber og inflammation.

Smerte er en følelse, som hjernen danner, når noget af kroppens væv beskadiges. Beskadigelsen får vævet til at frigive forskellige smertefremkaldende stoffer. Stofferne virker ved enten at binde sig til smertereceptorer i det beskadigede væv og igangsætte et smertesignal, eller også gør stofferne smertereceptorerne mere følsomme over for andre smertefremkaldende stoffer (Jensen, H. B., et al., 2022).

Prostaglandiner er en type smertefremkaldende stoffer, som gør vævets smertereceptorer mere følsomme. Prostaglandiner medvirker derudover også til at igangsætte inflammation og feber.

Prostaglandiner dannes ud fra fedtsyren arachidonsyre, som findes i cellemembraner. Væv kan danne prostaglandiner meget hurtigt, hvis vævet beskadiges, fordi arachidonsyre frigives lokalt fra vævets beskadigede cellemembraner (Munthe, S., 2020). Vi føler derfor smerte meget hurtig, når kroppens væv beskadiges.

Omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandiner sker vha. enzymer af typen COX. Der findes forskellige typer af COX-enzymer. De vigtigste er enzymerne COX-1 og COX-2. Begge disse enzymer danner forskellige prostaglandiner af typen prostaglandin H2. COX-enzymerne er såkaldte dobbeltenzymer, fordi enzymerne hver især katalyserer to forskellige reaktioner, som tilsammen danner prostaglandin (Jensen, H. B., et al., 2022). COX-1 og COX-2 virker begge ved først at katalysere omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin G2 (her fungerer enzymerne som cyclooxigenaser) og så omdannelsen af prostaglandin G2 til forskellige typer af prostaglandin H2 (her fungerer enzymerne som peroxidaser):

Figuren herunder viser et COX-enzym. Enzymet sidder direkte indlejret i en cellemembran i kroppen (enzymet er den lysegrønne struktur med de to lommer). Figuren viser COX-2, men COX-

1-enzymet har næsten samme opbygning.

Side 13

Kilde: Pharmwiki / CC BY 4.0

Venstre del af figuren viser, hvordan omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin H2 normalt foregår. Arachidonsyre binder sig til enzymets aktive site. Stoffet omdannes herefter til først prostaglandin G2 (ikke vist) og så til prostaglandin H2.

Højre del af figuren viser, hvordan acetylsalicylsyre fraspalter sin acetylgruppe, som derefter bindes til det aktive site og aminosyren Ser 529 i COX-enzymet. Enzymet deaktiveres på den måde. Acetylsalicylsyre hæmmer derved omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin H2.

Bindingen er irreversibel, dvs. at enzymet ikke kan blive virksomt igen.

Både COX-1 og COX-2 hæmmes af acetylsalicylsyre. COX-1 og COX-2 har dog ikke samme funktion i kroppen. COX-2 dannes kun, når kroppen er i gang med at skabe inflammation.

Prostaglandinerne fra COX-2 medvirker derefter til at skabe f.eks. feber, smerte og hævelse. Det er COX-2-enzymet, man er interesseret i at hæmme, når man tager smertestillende medicin med acetylsalicylsyre. Hæmningen mindsker altså smerte og symptomer på inflammation, indtil kroppen har nedbrudt de hæmmede COX-2-enzymer og dannet nye, hvilket typisk tager nogle timer

(Jensen, H. B., et al., 2022).

COX-1-enzymet findes derimod altid i kroppen. Prostaglandinerne dannet af COX-1 medvirker til at opretholde mange almindelige funktioner i kroppen. Prostaglandinerne fra COX-1 indgår bl.a. i fordøjelsessystemet og medvirker til at beskytte mavens slimhinde mod saltsyren i mavesækken.

Acetylsalicylsyres hæmning af COX-1 betyder, at der er nogle forskellige bivirkninger ved at tage smertestillende medicin baseret på acetylsalicylsyre. Længere tids brug kan f.eks. give mavesår og maveblødninger, fordi mavens slimhinde bliver syreskadet. Læger vil derfor ofte undgå at give stoffet til personer med en sart maveslimhinde (Sundhed.dk, 2023).

Side 14

Analyse af artikel om naturlige alternativer til smertelindrende medicin

Det foregående afsnit beskrev, at der kan være uhensigtsmæssige bivirkninger forbundet med at indtage smertestillende medicin, der indeholder acetylsalicylsyre. Andre typer smertestillende medicin kan tilsvarende have andre uønskede bivirkninger.

Jeg vil nu analysere artiklen Natural anti-inflammatory agents for pain relief (Maroon, J. C., Boat, J.

W, Maroon, A., 2010). Artiklen ser på både studier af bivirkningerne ved smertestillende medicin og studier af en lang række naturligt forekommende alternativer til smertestillende medicin. Jeg fokuserer på artiklens redegørelse for fiskeolies smertestillende virkning, da fiskeolie også er godkendt som naturmedicin i Danmark – dvs., at fiskeolie har en dokumenteret virkning imod bl.a.

inflammation (Sundhed.dk, 2023). Efterfølgende vil jeg diskutere fordele og ulemper ved at tage smertestillende medicin ift. at indtage naturligt forekommende smertelindrende stoffer gennem

kosten og/eller naturmedicin.

Redegørelse for artiklens indhold

Artiklen ser indledningsvis på smertestillende medicin over en bred kam og opridser, at alle typer

smertestillende medicin kan have uheldige og/eller alvorlige bivirkninger. Artiklen fremhæver f.eks.,

at smertestillende lægemidler af typen NSAID (som acetylsalicylsyre tilhører) generelt kan forsinke kroppens helingsprocesser ved at hæmme inflammation, og at stofferne generelt kan give nyreproblemer.

Artiklen fremhæver derefter, at der findes mange naturligt forekommende stoffer, som også kan bruges til smertelindring. Mange af stofferne virker ved at hæmme COX-systemet, ligesom mange NSAID’er gør. Stofferne hæmmer desuden ofte også et andet inflammationssystem i kroppen kaldet NF-kb-systemet, hvilket mange NSAID’er også har vist sig at gøre. Der er altså et overlap i virkemåden ved smertestillende medicin og naturligt forekommende smertestillende stoffer.

Artiklen ser derefter på, hvad videnskaben ved om fiskeolies virkning i kroppen. Fiskeolie indeholder bl.a. omega-3-fedtsyrer, som kan hæmme mange forskellige inflammationssystemer i kroppen – f.eks. COX-systemet og NF-kb-systemet. Fiskeolie kan derfor også have en smertelindrende virkning, især ifm. smerter i leddene. Virkningen ser dog ud til især at være forebyggende, da det kræver en stor mængde fiskeolie at hæmme eksisterende smerte. Fiskeolie har til gengæld ikke samme kendte bivirkninger som NSAID-lægemidler.

Diskussion af fordele og ulemper ved forskellige typer af smertelindrende stoffer

Artiklen fremhæver, at fiskeolie virker mod inflammation og smerte ved at påvirke nogle af de samme inflammationsmekanismer i kroppen, som smertestillende medicin gør. Fiskeolie har dog ikke de samme bivirkninger som NSAID-lægemidler imod smerte. Man kender ikke de præcise årsager til forskellen. En årsag kan f.eks. være, at fiskeolien påvirker COX-enzymerne anderledes, så COX-1 hæmmes mindre af fiskeolie end af smertelindrende medicin. En anden årsag kan dog også være, at fiskeolie indeholder mindre aktivt stof, end smertelindrende medicin gør. Fiskeolie vil

Side 15

så ikke kunne give så alvorlige bivirkninger, som smertelindrende medicin kan, men fiskeolie vil heller ikke kunne dæmpe smerter lige så effektivt. Artiklen giver da også indtryk af, at fiskeolie nok nærmere skal ses som et smerteforebyggende middel end som smertestillende medicin, fordi fiskeolies virkning ikke er kraftig nok. Forebyggende brug kan dog muligvis medvirke til, at man kan slippe for at tage smertestillende medicin på et senere tidspunkt.

En generel udfordring ved at indtage naturligt forekommende smertelindrende stoffer gennem kosten (f.eks. ved at spise fisk) er, at man så ikke kender den præcise koncentration af aktivt stof.

Der er strenge krav til, at almindelige lægemidler skal indeholde præcis samme dosis stof hver gang. Naturlægemidler (f.eks. fiskeoliekapsler) har også et stabilt indhold af aktivt stof, men i en lavere koncentration end i almindelige lægemidler. Man skal derfor være opmærksom på dosis, hvis man ønsker at behandle lidelser med naturmedicin eller naturlige stoffer i kosten (Sundhed.dk,

2023).

En ekstra gevinst ved at indtage f.eks. fiskeolie for den smerteforebyggende effekt er, at fedtsyrerne i fiskeolie kan bruges til opbygning af vigtige fedtstoffer i kroppen. Kroppen skal – smerter eller ej – have en vis tilførsel af disse fedtsyrer gennem kosten. Fiskeolie har også andre dokumenterede medicinske virkninger – især ift. forebyggelse af kredsløbsproblemer. Man skal dog være opmærksom på, at nogle af virkningerne kun gælder, hvis man indtager fisk og ikke fiskeoliekapsler (Hjerteforeningen, 2023).

Man kan alt i alt ikke indtage fiskeolie lige så målrettet imod smerter, som man kan med f.eks.

acetylsalicylsyre. Fiskeolie kan dog alligevel være nyttigt til smertelindring, fordi det kan være en fordel at have mange forskellige smertestillende midler at vælge imellem ved smertebehandling.

Så kan man vælge en middel, som passer bedst muligt til patientens behov og samtidig ikke giver uhensigtsmæssige bivirkninger. I nogle tilfælde kan behandling med fiskeolie måske være tilstrækkeligt til at forebygge, at behandling med NSAID’er bliver nødvendigt på et senere tidspunkt.

Side 16

Konklusion

Syntesen af acetylsalicylsyre ud fra salicylsyre var en forholdsvis enkel proces, som kunne udføres i et gymnasielaboratorium. Udbytteprocenten var 52,97 %, hvilket var på det forventelige niveau, da meget stof går tabt under syntesen og oprensningen. Industriel fremstilling af acetylsalicylsyre vil dog kræve en højere udbytteprocent, da for meget stof ellers går til spilde.

Fiskeolie er interessant som smertestillende middel, fordi fiskeolie ikke giver samme bivirkninger som acetylsalicylsyre. Fiskeolie ser dog ikke ud til at kunne erstatte acetylsalicylsyre som smertelindrende medicin, da fiskeolies virkning ikke er kraftig nok. Nogle mennesker kan sandsynligvis have glæde af at bruge fiskeolie forebyggende og kan samtidig bruge fiskeolie som en god kilde til essentielle umættede fedtsyrer. Andre patienter har dog brug for medicin, f.eks.

acetylsalicylsyre, for at kunne leve med smertefulde lidelser – også selvom medicinen evt. giver dem bivirkninger.

Sammenligningen af fiskeolie og acetylsalicylsyre viser, at ingen af stofferne er helt optimale til smertelindring. Det optimale smertelindrende stof ville virke effektivt imod smerter, men ikke påvirke nogen andre processer i kroppen. Stoffet ville herunder ikke hæmme de inflammationsprocesser, som er vigtige for, at kroppen kan bekæmpe infektioner og hele skadet væv. Stoffet skulle udelukkende lindre smerter og evt. fornemmelsen af ubehag ved at være

syg/have feber.

Fortsat forskning i emnet kan forhåbentlig bringe nye, mere optimale smertestillende midler på markedet. Nye lægemidler kan evt. vise sig at være baseret på naturligt forekommende smertestillende stoffer i fiskeolie eller i andre fødevarer. Forskningen bør derfor også prioritere at få mere viden om, hvordan disse stoffer virker i kroppen.

Side 17

Litteraturliste

Hjerteforeningen. Fiskeolie (2023). Hentet fra https://hjerteforeningen.dk/oversigt-over-
naturlaegemidler/fiskeolie/ 06.11.23

Jensen, H. B, Jensen, I. S., Mogensen, J., Paulsen, B. (2022). Lægemiddelkemi. 2. udgave.

Systime.

Munthe, S. (2020). Kemi der virker. 1. udgave. Kemiforlaget.

Sundhed.dk. Acetylsalicylsyre - Patienthåndbogen på Sundhed.dk (2023). Hentet fra

https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/sundhedsoplysning/medicininformationer/laege
midler/acetylsalicylsyre/

Sundhed.dk. Naturmedicin er også godkendt medicin (2023). Hentet fra

https://www.sundhed.dk/borger/sygdom-og-behandling/medicin/naturlaegemidler/naturmedicin-er-

ogsaa-godkendt-medicin/