SOP om medicinsk cannabis og multipel sclerose i Kemi A og Biologi B

Side 1

CANNABIS

Til behandling af multipel sclerose

Side 2

2

Titelblad

Titel: Cannabis – Til behandling af multipel sclerose

Skole: Aalborg Tekniske Gymnasium

Fag: Kemi A og biologi B

Vejledere:

Periode: 25/1-16 – 12/2-16

Forfatter:

Klasse: 3.S

Anslag (inkl. mellemrum): 32.742

Antal sider: 14,9

Underskrift: ________________________

Side 3

3

Abstract

This paper examines the active compounds in cannabis, and how they can be helpful in the treatment of multiple sclerosis. To find a conclusion to this, theory about the nervous system, the disease multi-

ple sclerosis and how cannabis is used to treat diseases in general, is included. The structure of Δ^{1} -

THC, the most important compound in cannabis, will be analyzed and explained with the purpose of

describing a pathway of synthesizing Δ^{1} -THC - afterwards the method will shortly be discussed.

The theory about the nervous system and multiple sclerosis combined with information from scientific studies, clarifies how cannabinoids can interact with the endocannabinonid system in different ways.

The use of cannabinoids for multiple sclerosis will then be discussed, since medicine with canna-binoids in Denmark is illegal, but might have a better effect than the normal medicine for multiple scle-rosis.

In conclusion, it is found that cannabinoids, especially CDC and THC, can relieve sclerosis patient’s symptoms such as pain and spasticity; since they bind to the CB-receptors, which controls pain and transmitter substance throughout the muscles. Furthermore, it is clear, that THC have an inhibitory effect on the immune response, which might be useful in the treatment of sclerosis. With a low-dose daily THC intake, it seems like it is possible to protect the neurons, and therefore decelerate the dis-ease.

Side 4

4

Indholdsfortegnelse

TITELBLAD .................................................................................................................................................................. 2 ABSTRACT .......................................................................................................................................................................... 3 INDLEDNING ............................................................................................................................................................... 5 NERVESYSTEMET ........................................................................................................................................................ 5 MULTIPEL SCLEROSE ................................................................................................................................................... 6 CANNABIS TIL BEHANDLING AF SYGDOMME .............................................................................................................. 7 DET ENDOCANNABIONIDE SYSTEM .......................................................................................................................................... 8 AKTIVE STOFFER I CANNABIS .................................................................................................................................................. 8 THC og funktionelle grupper ...................................................................................................................................... 9 SYNTESE AF THC ....................................................................................................................................................... 11 CANNABIS TIL BEHANDLING AF SCLEROSE ................................................................................................................ 12 FORDELE OG ULEMPER VED LEGALISERING AF CANNABINOIDER OG CANNABIS SOM MEDIKAMENT ...................... 13 KONKLUSION ............................................................................................................................................................ 14 PERSPEKTIVERING TIL FORDELE OG ULEMPER VED LEGALISERING AF CANNABIS TIL MEDICINSK BRUG ................... 14 LITTERATURLISTE ...................................................................................................................................................... 15

Side 5

5

Indledning

Cannabis har været anvendt til medicinsk brug i mange tusind år, og der er optegnelser helt tilbage til år 2000 f.Kr. hvor cannabisplanten blev brugt medicinsk i Asien. Senere spredte den medicinske brug af cannabis sig til Afrika og Sydamerika, og efterfølgende til USA og Europa. Det euforiserende i plan-ten udvindes af harpiksen, og planten er dog ikke kun brugt medicinsk, men også som rusmiddel i mange kulturer. Af planten er der ligeledes fremstillet reb, tøj og papir. Hele vejen op til begyndelsen af 1900-tallet var cannabis lovligt og anvendt både medicinsk og til fornøjelse. (Zuardi, 2006) I 1953 blev cannabis ulovliggjort i Danmark og samme udvikling sås i resten af Europa og USA.

(Roslev, 2013) Cannabis er stadig brugt som rusmiddel, og er igen i nogle lande, som Holland og USA(nogle stater) lovliggjort til medicinsk brug og fornøjelse.

I den seneste tid er debatten om legalisering af cannabis til medicinsk brug blusset op igen, med perso-ner der står frem og fortæller om deres brug af dette, samt øget forskning inden for området, hvor nogle påstår det er skadeligt, og andre at stoffet er godt for diverse lidelser.

Der er særligt mange sclerosepatienter der er stået frem og har fortalt om cannabis’ gavnlige effekt på deres sygdom, og der er ligeledes flere nyere studier påpeger noget af det samme. Eftersom sclerose er en uhelbredelig og meget invaliderende sygdom, hvor lægemidler ikke altid virker optimalt, er det me-get relevant at søge alternative behandlingsmetoder af denne. (Scleroseforeningen, 2015)

Denne opgave vil derfor beskæftige sig med cannabis’ effekt på sygdommen sclerose, med formålet at konkludere følgende:

For at konkludere på ovenstående vil der blive redegjort for nervesystemet, multipel sclerose samt den generelle brug af cannabis til behandling af sygdomme. Herunder vil der blive set på kroppens

endocannabinoide system, de aktive stoffer i cannabis samt den kemiske struktur af trans-Δ^{1} THC. På
baggrund af viden herom, vil syntesen af trans-Δ^{1} THC blive opstillet og gennemgået. Med viden om

den ovennævnte teori vil der blive diskuteret og vurderet hvorvidt cannabis kan påvirke sclerose og mindske symptomer heraf. Til slut diskuteres fordelene og ulemperne ved en evt. legalisering af can-nabispræparater. På baggrund af alt ovenstående vil det så være muligt at vurdere og konkludere, hvorvidt cannabis kan være med til at lindre sclerosepatienters symptomer og evt. medvirke til be-handlingen af multipel sclerose.

Nervesystemet

Nervesystemets funktion er at modtage og sende informationer fra kroppen og omgivelserne til hjer-nen, så kroppen kan tilpasse sig de forhold denne befinder sig under. Informationerne er elektriske impulser, der sendes fra neuron til neuron og op til hjernen. Nervesystemet er opdelt i to hovedgrup-per, herunder det centrale nervesystem der består af hjernen og rygmarven, og det perifere nervesy-stem der består af de nerver der går ud fra hjernen og rygmarven og findes rundt i hele kroppen.

Al kommunikation mellem kroppen og central nervesystemet foregår gennem det perifere nervesy-stem. Et eksempel på dette er, hvis en hånd lægges på en varm kogeplade; her vil nerverne i håndfla-den reagere og sende signal op gennem armen og videre til centralnervesystemet om, at pladen er varm, og at hånden skal flytte sig.

Hvorvidt kan cannabis være med til at lindre sclerosepatienters symptomer, og er det muligt at anvende cannabis til behandling af sygdommen multipel sclerose?

Side 6

6

Nervesystemet kan opdeles i yderligere to grupper. Disse er det somatiske nervesystem, der er kon-trollerbart, og styrer f.eks. kroppens bevægelser, mens det andet, det autonome nervesystem, er ukon-trollerbart og styrer hjertets rytme, vejrtrækningen osv. Under det autonome nervesystem findes det sympatiske- og parasympatiske nervesystem, dette vil der ikke blive redegjort yderligere for.

Nervesystemet består af neuroner(også kaldet nerveceller), støttecellerne gliaceller og bindevæv. Et neuron består af: cellekroppen, hvori cellekernen befinder sig også kaldet soma, herfra er en udløber kaldet et axon, der videregiver elektriske impulser, helt ud til endeknopperne kaldet, axonterminaler.

Se figur 1. Axonterminalerne sender her de elektriske impulser fra neuronet videre til andre celler.

Den videresendte elektriske impuls fra et neurons axon opfanges af et andet neurons dendritter, der er udløbere fra soma, og derefter sendes den modtagne elektriske impuls videre fra axonet, til det næste neuron. Sådan fortsætter en elektrisk impuls fra et hvilket som helst sted i kroppen, til centralnervesystemet hvor hjernen så modtager beskeden. Der fin-des flere forskellige typer af neuroner, der afgøres af antallet af udløbere fra soma. (Bjarkam, 2015).

Gliacellerne er støtteceller til neuro-nerne, og adskiller disse, så de ikke lig-ger for tæt. De sørger for at opretholde det ydre miljø, som neuronerne er i, og sender altså ikke selv elektriske impul-ser.

Selve axonet er ved de fleste neuroner, og særligt dem i centralnervesystemet der er lidt større, omgi-vet af en myelinskede, der danner de ’perler’ der ses på axonet. Myelinskeden består af fedt og protei-ner, og isolerer derfor godt, hvilket er med til at øge signalhastigheden i axonet. (Jensen, 2010) For at et neuron kan leve, er det nødvendigt at den befinder sig i et konstant indre miljø, hvilket celle-membranen er til for. Eftersom neuroner ikke kan dele sig, dør de, hvis deres indre miljø forstyrres el-ler lign. hvilket er det der sker ved hjerneskader.

Multipel sclerose

Multipel sclerose (fremover blot kaldt sclerose) er en kronisk nervesygdom, hvor immunforsvaret an-griber neuronerne i centralnervesystemet. Sygdommen er autoimmun, hvilket betyder, at immunsy-stemet pludselig ikke kan kende forskel på hvad der er den ’selv’ og hvad der er ’fremmed’, og derfor begynder at angribe sig selv; i tilfældet med sclerose neuronerne i centralnervesystemet. (Bendixen,

2010)

Det er myelinskederne omkring axonerne i neuronerne der angribes. Dette bevirker, at axonerne i neuronerne blotlægges, og ikke er isolerede så godt som tidligere, hvilket betyder at ledningen af de elektriske impulser bliver dårligere. Der kan gå betændelse i nervetrådene, hvilket efterhånden skaber ar, og de informationer hjernen sender til forskellige dele i kroppen, når enten overhovedet ikke frem eller kun i meget ringe grad. Myelinskederne der ødelægges kan godt gendannes af kroppen over tid, men ikke ligeså hurtigt som sygdommen nedbryder disse. Derfor vil neuronerne til sidst, ved frem-skreden sclerose, også ødelægges og dø. Dette betyder at kroppen vil fungere dårligere, og patienterne lide af funktionsnedsættelser af større eller mindre grad.

Figur 1: Neuron med indsatte betegnelser. - Pixabay.

Myelinskedehinde

Side 7

7

Der er i dag omkring 14.000 danskere der har fået konstateret en sclerosesygdom, heraf er 2/3 kvin-

der. Hvert år konstateres der 600 nye tilfælde af sclerose. (Scleroseforeningen, 2015)

Der er 3 forskellige typer af sclerose, og sygdommen viser sig ofte forskelligt hos den enkelte.

Ofte vil symptomer som dårlig balance, besværet gang, spasticitet og føle- og synsforstyrrelser vise sig hos de ramte. Den første type af sygdommen er attakvis sclerose. Her oplever den sygdomsramte tyde-lige sygdomsangreb, i perioder af dage til flere måneder; dog oftest 4-6 uger. Uden for disse perioder vil patienten ikke opleve store gener af sygdommen. Det er ca. 85% af scleroseramte der diagnostice-res med denne type sclerose.

Den anden type sclerose, kaldet primær progressiv sclerose, diagnosticeres de sidste 15 % med. Ved denne type af sygdommen vil symptomerne af sclerose blive gradvist værre, i stedet for at vise sig gen-

nem attakker som den førstnævnte type. 1/3 af dem der diagnosticeres med denne type, vil også op-

leve et eller flere attaker i deres sygdomsperiode. Den sidste type af sclerose er kaldet sekundær pro-gressiv sclerose, hvilket størstedelen af alle der lider af attakvis sclerose efter en årrække, går over til at have. I disse tilfælde, vil attakkerne blive færre, mens sygdommen fortsætter med at udvikle sig mere ’konstant’. (Ibid)

Årsagen til sclerose er endnu ikke kendt, og derfor kan sygdommen ikke helbredes. Det er dog muligt at dæmpe sygdomsforløbet ved brug af medicin. Ved attakvis sclerose er det muligt at behandle syg-dommen, så den holdes nede uden at udvikle sig synderligt. Her er det altså muligt at leve med syg-dommen uden de store gener, ift. primær og sekundær progressiv sclerose hvor der ikke findes en de-cideret medicinsk behandling. (Scleroseforeningen, 2015) Når sygdommen ikke kan behandles anven-des symptombehandling i stedet for. Her er det i de fleste tilfælde muligt en eller anden grad at mind-ske de symptomer der følger med sygdommen.

Sclerose betegnes som en ikke-dødelig sygdom, men den gennemsnitlige levealder er alligevel 10 år kortere end hos ikke scleroseramte. Dette skyldes sygdomme der kan opstå ved siden af, såsom blod-forgiftning, lungebetændelse eller urinvejsinfektioner. Sygdomme som disse rammer svækkede men-nesker hårdere, og er derfor sværere at behandle ift. ’raske’ mennesker. Heldigvis er dødeligheden blandt scleroseramte fortsat faldende, i og med at lægerne bliver bedre til at behandle disse. (Lind,

2013)

Cannabis til behandling af sygdomme

I Danmark er der ikke et udbredt brug af cannabis til medicinsk behandling. Dette skyldes de stramme lovgivninger om stoffer som cannabis samt tilladte lægemidler, og cannabis er derfor ikke godkendt til medicinsk brug. Dog er der lavet undtagelser ift. godkendelser af receptpligtigt medicin. Det er umid-delbart kun lægemidlerne Sativex® og Marinol® der anvendes i Danmark, og i et begrænset omfang. I

2014 var der kun 77 patienter der fik udskrevet Sativex®. Sativex® er baseret på cannabisekstrakt og indeholder de aktive stoffer THC og CBD. Godkendelsen af Sativex® er med henblik på behandling spa-sticitet grundet sclerose, men kun hvis anden medicin ikke er virksomt. (Madsen, 2015) Marinol® er også anvendt herhjemme, i større grad end Sativex®, med henblik på behandling af kvalme og nedsat appetit der kan opstå ved f.eks. kemobehandling.

I udlandet er der flere erfaringer med cannabis til medicinsk brug, da det anvendes i større grad – sær-ligt i USA og Holland, er cannabis brugt til at behandle flere patientgrupper.

Side 8

8

Der er lavet mange undersøgelser af cannabis’ effekt på diverse lidelser, både sygdomme og sympto-mer. Cannabis anvendes bredt, men der er stadig stor uenighed om effekten og dets brug. Meget forsk-ning på området er stadig ny, og baserer sig ofte på dyreforsøg. Der er dog lavet et studie af menne-sker, der gennem en længere periode har indtaget cannabis for egen fornøjelse skyld, og deres risiko for at få hoved- og halskræft også kaldet pladeepitelkarcinom, der er en type hudkræft. Studiet viste, at brugere af cannabis gennem længere tid, havde nedsat risiko for at få denne type kræft sammenlignet med ikke-brugere af cannabis. Studiet nævner ligeledes, at cannabinoider virker til at have en terapeu-tisk effekt på brystkræftceller. (Caihua Liang, 2009)

Det er dog særligt symptombehandling cannabis anvendes til, herunder kroniske smerter, angst, manglende appetit, depression og søvnproblemer. Her anvendes både lægemidler som Sativex® og ren cannabis, og i mange tilfælde er det lægen der anbefaler brugen af dette, i det lande hvor cannabis er lovligt vel at mærke. (Arno Hazekamp, 2013)

Det endocannabionide system

Grunden til, at cannabis overhovedet kan anvendes til behandling af bl.a. ovennævnte sygdomme og symptomer er, at kroppen har et endocannabinoidt system. Dette er et meget komplekst regulerings-system, og har indflydelse på en lang række af bl.a. hjernens funktioner; herunder hukommelsen, smertefølelsen, appetitten, humøret og beskyttelsen af neuroner. Det endocannabinoide system består af nogle cannabinoide receptorer, hvor kroppens egne endnocannabinoider normalvis binder sig til.

Eftersom THC er en cannabinoid, kan denne binde sig til disse receptorer, og på den måde påvirke bl.a.

smertefølelsen, appetit og humør. De primære cannabinoide receptorer der findes er hhv. CB der fin-

1 des i primært neuroner i hjernen, og CB

2 der kun findes i imunceller. (Backes, 2014)

Når THC kommer ind i kroppen binder dette sig til de to receptorer. Binding til CB -receptorerne, med-

1 fører den euforiserende effekt, samt påvirkning af smertefølelse og appetitten. Aktiveringen af CB -

2 receptorer udløser derimod ikke en euforiserende effekt. CB

2

-receptorerne, sidder på bl.a. på mikrog-liacellerne, der i aktiv tilstand, frigiver de inflammatoriske signalstoffer cytokin og nitrogenoxid. Når disse er aktive, er der ekstra mange CB

2

-recetorer til stede. De inflammatoriske signalstoffer er gode, idet de er med til at udrydde invaderende mikroorganismer samt fjerne dødt væv. Efter noget tid afta-ger denne ’inflammation’ helt naturligt da mikrogliacellerne går i dvaletilstand, men ved autoimmune sygdomme som sclerose er mikrogliacellerne fortsat aktive, hvilket er med til at skade neuronernes myelinskede.

Det har vist sig, at THC ved at binde til CB

2

-receptorerne kan være med til at dæmpe immunsystemet, der overreagerer ved autoimmune sygdomme, og på den måde bremse nogle sygdomme. (Matilda

Degn, 2005)

Aktive stoffer i cannabis

De aktive stoffer i cannabis er kaldet cannabinoider. Der tages udgangspunkt i planten Cannabis Ste-via, der er den mest almindelige. Der findes en lang række cannabinoider i cannabis, dog færre der produceres i en betydningsfuld mængde. (Backes, 2014) Disse tæller ti der er af større betydning og kvantitet, er delt ind i fire primære grupper, nemlig:

- THC(A) (tetrahydrocannabinol)

- CBD(A) (cannabidiol)

- CBG (cannabigerol)

- CBC (cannabichromen)

Side 9

9

TCH er nok det mest kendte stof i cannabis, da det er dette, der forårsager den euforiserende effekt.

Mere præcist end THC, er det den primære isomer trans-Δ [1] -tetrahydrocannabinol(Δ [1] -THC), identisk

med Δ^{9} -THC, der hovedsageligt findes i planten. Der findes i planten flere aktive stereoisomerer af
denne – f.eks. trans-Δ^{6} -tetrahydrocannabinol. (Razdan, u.d.) Nogle typer af planten har et indhold af

THC på op til 25 %, hvilket er ønskeligt for dem der ryger cannabis for den euforiserende effekt. TCH i sin rå form fra planten er egentlig ikke euforiserende, da det har en ekstra carboxylgruppe på sig og faktisk hedder THCA. Under rygning, kogning og bagning sker der en decarboxylering (fraspaltning af carboxylgruppen) og THCA bliver derfor til THC der skaber den euforiserende effekt. TCH kan som nævnt tidligere virke antiinflammatorisk, men ved overforbrug kan det også medføre angst i nogen grad. (Backes, 2014)

CBD giver modsat THC ingen euforiserende effekt, og findes som nævnt i lægemidlet Sativex®. Her vir-ker det til, at CBD mindsker nogle af de uønskede bivirkninger af THC. Forskning har vist, at THC og CBD på en måde arbejder sammen, da et studie viste, at kombinationen af THC og CBD mindskede kræftpatienters smerter, mens ingen af stofferne virkede alene. (Ibid) Forskere har fundet at CBD, vir-ker til at have effekt på endnu flere problematikker end THC, men dette er på forskningsplan, og intet kan konkluderes endegyldigt. (sclabs, u.d.)

CBG er den tredje mest fremkommende cannabinoid i cannabisplanten og har heller ingen euforise-rende effekt. CBG binder ikke til de cannabinoide receptorer, men forskere har opdaget at det har en antibakteriel virkning. CBC er der umiddelbart ikke forsket meget i, men der er formodninger om, at dette også har en antibakteriel virkning. (Backes, 2014)

I følgende afsnit vil der nu blive set på THC’s funktionelle grupper, samt hvordan dette syntetiseres.

THC og funktionelle grupper

For at kunne syntetisere THC, er det vigtigt at kende til den kemiske opbygning af dette. Strukturen af THC der det muligt for stoffet, at binde sig til de endocannabinoide receptorer. Når THC skal syntetise-res, er det med baggrund for at danne den pri-mære isomer, Δ [1] -THC, da det er denne, der er det mest aktive af de stoffer, der findes i cannabis-planten. Af figur 2, ses den kemiske struktur af Δ [1] -

THC.

Som nævnt i ovenstående afsnit er Δ^{1} -THC og Δ^{9} -

THC, det samme stof, det er blot et spørgsmål om, hvilket nummereringssystem der anvendes. Når det drejer sig om cannabinoider er det primært metoderne kaldet hhv. dibenzopyran og mono-terpenoid der anvendes til navngivning. Ved an-vendelse af monoterpenoid nummereringssyste-met, tælles den aromatiske ring med 1’,2’ og op til 6’. Derefter tælles der fra methylbenzen-mole-kylet hele vejen rundt og op til 7, derefter tælles der videre op til 10, fra bindingen til oxygen og op. Denne metode ses på figur 3. Når denne me-tode anvendes vil dobbeltbindingen, sidde ved C- binoids

Figur 3: Monoterpenoid nummereringssystem- The total Synthesis of Canna-

Figur 4: Dibenzopyran nummereringssystem – The total Synthesis of canna-binoids

Figur 2:Kemisk struktur af^{1} -THC. – Wikipedia

Δ

Side 10

10

1, og deraf vil THC komme til at hedde Δ [1]

-THC. Det er denne metode der vil være gældende i denne op-gave. Anvendes dibenzopyran nummereringssystemet derimod, tælles der igen først fra den aromati-ske ring i molekylet, men med ’almindelige’ tal.(se figur 4) Her tælles der hele vejen højre om, og oxy-genmolekylet kommer derfor til at være nummereret med 5. og fortsætter hele vejen op til methylben-zenmolekylet, hvor der vil være nummeret med 9, der hvor dobbeltbindingen i THC-molekylet sidder.

Deraf kommer den samme isomer af THC til at hedde Δ^{9} -THC. (Razdan, u.d.)

En faktor der er vigtigt for Δ [1]

-THCs reaktionsvillighed er, at det er en transisomer – deraf trans-Δ [1]

-

THC. Dette betyder at de to hydrogenatomer der er bundet til methylcyclohexen, sidder modsat hinan-den, hvis molekylet betragtes tredimensionelt (Det ene over, det andet under hexenringen). Dette er markeret med hhv. stiplet og optrukket streg på figur 5. Er hydrogenatomerne derimod på den samme side af hexenringen, kaldes isomeren cis- Δ [1]

-THC. Denne er mere stabil og er derfor sværere at få til at reagere ift. Δ [1]

-THC, hvilket også er grunden til, at Δ [1]

-THC er mest interessant at se på rent farmakolo-gisk. (Ibid)

Går man ind og ser på selve Δ [1] -THC-mole-kylet, består dette af en aromatisk ring(orange), med en hydroxyl-gruppe på

C-1’. På C-4’ sidder der tilmed en carbonyl-gruppe; n-pentyl. Den øverste del af mole-kylet er methylcyclohexen (pink), hvor me-tylgruppen sidder på C-7 og herimellem er en cyklisk 6-ledet æter. På C-3 og C-4 ses de to hydrogenatomer der sidder på hver sin side, og gør at molekylet er en trans-iso-mer. På C-8 sidder yderligere to methyl-grupper.

Ses der på hele molekylet, er det kun hydro-xylgruppen på C-2’der er polært, og derfor må molekylet være upolært samlet set. Til trods for, at der kun er en enkelt hydroxylgruppe, er koge-punktet stadig højt, 185°C (Robert C. Weast, 1984), grundet den store tiltrækningskraft mellem mole-kylerne (det skyldes at molekylet er stort og langt, og derfor har store Van der Waals kræfter). Eftersom molekylet er langt overvejende upolært, optages det let gennem membraner i kroppen og ud i blodet.

Her binder det sig til fedtvævet i kroppen og i leveren. Dette understøttes også ved tabelopslag, hvor det er klart at cannabinol er opløseligt i alkohol, æter, benzen og acetone. (Robert C. Weast, 1984) Da THC binder sig til fedtvævet i kroppen, tager det også lang tid før det er ude af kroppen igen – nemlig

4 uger, hvor det hos faste brugere først er ude efter 8 uger. Indtages det over længere tid kan THC op-hobes i kroppens fedtdepoter, der er dog ingen evidens på fysiske konsekvenser af dette. (Center for unge og misbrug, u.d.) At THC har så hurtig en effekt, (så længe det ikke spises) (Arno Hazekamp, 2013) forklares også ved at dette let kan binde sig til CB-receptorerne, da det nemt kan trænge igennem neu-ronernes og imuncellernes cellemembran.

Figur 5: Trans-^{1} -tetrahydrocannabinol med monoterpenoid num-

Δ mereringssystem og markerede funktionelle grupper

Side 11

11

Syntese af THC

Det er interessant at se på, hvordan Δ^{1} -THC kan syntetiseres, da lægemiddelindustrien har efterspurgt

denne, da cannabisplanten i mange lande er ulovlig. Dette er bl.a. grundet den store risiko for misbrug af planterne. (Hansen, 2015)

Det er vigtigt at være opmærksom på, at det er den rigtige isomer der dannes, eftersom Δ^{1} -THC er min-
dre stabil end Δ^{6} -THC, der lettere dannes ved syntese.
Nedenfor vil syntesen afΔ^{1} -THC blive gennemgået, hvor der tages udgangspunkt i en reaktion mellem

verbenol og olivetol med tilstedeværelsen af en syrecatalysator; i dette tilfælde methylbenzen med en svovlsyregruppe på, også kaldet p-toluensvovlsyre.(p-TSA) (p står for PARA, hvilket betyder at de to funktionelle grupper er overfor hinanden (på C-1 og C-4)) (Razdan, u.d.)

Når Δ^{1} -THC skal syntetiseres, lader man verbenol og olivetol reagere i dichlormetan, med p-TSA til-

stede. Reaktionen mellem verbenol og olivetol er en kondensationsreaktion, hvor hydroxyl fraspaltes, da svovlsyregruppen i p-TSA tiltrækker denne. Reaktionen danner tre stoffer, der ses af figur 6 neden-for:

Figur 6: Tre stoffer der dannes ud fra en kondensationsreaktion mellem verbenol og olivetol i dichlormethan med p-TSA. Disse stof-fer er ikke navngivet fra kildes side, og derfor bliver de det heller ikke her. – The total synthesis of Cannabinoids Det midterste stof ovenfor, er det der gås videre med, og dette isoleres vha. kromatografi. Når dette

behandles med BF *Et O i dichlormetan, dannes der Δ^{6} -THC, med en udbytteprocent på 80%. For at

3 2

omdanne Δ^{6} -THC til det ønskede Δ^{1} -THC, sker der en additionsreaktion med saltsyre på gasform.(Ibid)

Hydrogenchloridet går ind og bryder dobbeltbindingen i methylcyclohexen-ringen, ved at binde sig til carbonatomerne hvor dobbeltbindingen før bandt. Nu står man så med stoffet på figur 7 nedenfor, der

ligner Δ^{1} -THC, men med en chlor-gruppe på C-1 og ingen dobbeltbinding her.

Figur 7: Stof der dannes ved addition af hydrogenchlorid til det miderste stof dannet af figur 6. Unanvgivet af kilde. – The total syn-thesis of cannabinoids.

Stoffet ovenfor har nu en uønsket chlorid-gruppe, og derfor dechloriseres ovenstående stof med natri-umhydrid i tetrahydrofuran (THF), der er et bredt anvendeligt opløsningsmiddel. (Wikipedia, 2016) Ved elimination af hydrogenchlorid, er det tilfældigt, om det er hydrogenatomet på C-2 eller C-6 der

fjernes sammen med chlor-gruppen, og derfor dannes der en blanding af Δ^{6} -THC og Δ^{1} -THC, hvilket

skilles med endnu en kromatografi. (Razdan, u.d.)

Side 12

12

Hvilken kromatografimetode der anvendes i pågældende syntese er ikke oplyst, men jeg kunne fore-stille mig, at det kunne være en HPLC, der står for High Performance Liquid Chromatography. Ved at bruge denne metode kan man adskille forskellige stoffer som f.eks. de tre stoffer fra figur 6, ud fra mo-lekylestørrelsen, ladningen samt deres funktionelle grupper. HPCL fungerer på den måde, at der er et eller flere rør, kaldet kolonner, med små gelekugler i. Gennem disse gelekugler pumpes en saltopløs-ning, der hjælper med at transportere blandingen af de produkter der skal analyseres gennem kolon-nen. Eftersom de forskellige produkter har forskellig ladning, struktur m.v. vil de ikke passere kolon-nen lige hurtigt, og derfor kan en detektor tilsluttet en computer, fortælle hvornår hvilke produkter kommer ud. Sådan skilles de forskellige produkter ad, hvilket gør det muligt at arbejde videre med det ønskede produkt. (Biotech Acadamy, u.d.)

Ovenstående syntese er blot en af de mange metoder der findes, men fælles for dem alle er, at meto-derne er dyre og udbyttet lille, ift. Hvis der trækkes THC ud af cannabisplanten. (Nelson, 2000) Cannabis til behandling af sclerose

Med viden om sclerose, nervesystemet og cannabinoider er det nu muligt at se på, hvordan cannabis kan behandle sclerose. Som tidligere nævnt, er sclerose en autoimmun sygdom. Det er altså immunsy-stemet der er noget glat med, da dette ikke vil falde til ro, og mikrogliacellerne konstant frigiver in-flammatoriske stoffer. De ender med at nedbryde myelinskederne omkring neuronernes axoner, og derfor viser de kendte symptomer sig.

I Danmark anvendes der sjældent cannabis til behandling af sygdomme, og det er heller ikke tilfældet ved sclerose. Lægemidlet Sativex® anvendes til behandling af spasticitet og smertelindring, hvis andre medikamenter ikke har vist sig at være effektive. Det betyder dermed, at cannabis altid står sidst i køen som behandlingsmulighed, hvilket det måske ikke burde. Dette betyder også, at flere der lider sclerose, bryder loven og ryger cannabis for at lindre deres symptomer. (Dahlin, 2013)

Ser man på et af de meget velkendte symptomer ved sclerose, nemlig spasmerne, kan disse forklares ved, at neuronernes myelinskede er ødelagt og derfor ikke kan sende de ’rigtige’ signaler videre, hvis de overhovedet sender dem videre. Samtidig er neuronerne overaktive, eftersom der ikke når nogle hæmmende signaler ud til pågældende muskel fra hjernen og rygmarven. Dette medfører derfor, en for stor en aktivering af muskelspænding, og derfor spasmer musklerne. (Russell, 2015)

Her er cannabinoiderne THC og CBD nyttige, da de som tidligere nævnt binder sig til CB-receptorerne i

kroppen. Idet Δ^{1} -THC og CBD går ind og binder sig til CB -receptoren hæmmer dette udskillelsen af en

1 række signalmolekyler, hvilket medfører en lidring af spasmerne, idet musklen ikke aktiveres i ligeså stor grad. Denne binding til CB

1

-receptoren lindrer ligeledes smerter. (Blikenberg, 2013) En tysk un-dersøgelse kaldet MOVE-2 understøtter ligeledes dette, hvor forskere fandt, at sclerosepatienters spa-sticitet mindskedes med 30 % efter anvendelse af Sativex® mundspray i en måned. (E.V., 2012) Det er dog langt fra kun CB

1 2

-receptoren der har betydning for sclerose, da CB

-receptorerne sidder i

immuncellerne, hvor problemet er. Det er flere gange blevet observeret, at når Δ^{1} -THC binder til CB -

2 receptorerne er det muligt at hæmme immunforsvaret, nærmere mikrogliacellernes udskillelse af in-flammatoriske stoffer. Dette tyder derfor på, at det er muligt at bremse nedbrydningen af neuronernes myelinskeder og derfor bremse udviklingen af sclerose.

Side 13

13

Et studie har desuden udført et forsøg med rotter, hvor det kunne konkluderes at, en lagtidsbehand-ling med en lav dosis cannabinoid virker til at beskytte neuronerne og forhindre ødelæggelsen af mye-linskederne hos sclerosepatienter. (Henrik Hasseldam, 2011) Derfor ville det altså med al sandsynlig-hed være en god behandlingsmulighed til sclerosepatienter, idet det i større grad vil være muligt at bremse sygdommen, hvis indtagelsen af cannabis på den ene eller anden form blot er regelmæssig og i en lavs dosis.

Problemet med cannabis og lægemidler der indeholder dette, er nemlig bivirkningerne, ej forglemme at der ved alle slags medikamenter er bivirkninger. Dette vil blive bl.a. blive diskuteret i næste afsnit og perspektiveringen.

Fordele og ulemper ved legalisering af cannabinoider og cannabis som me-dikament

Som ovenstående afsnit gjorde klart, kan der være gode behandlingsmuligheder med cannabinoider;

både CBD og Δ^{1} -THC. Med CBD, er der ikke de store bivirkninger; problemet opstår ved Δ^{1} -THC, der

også har en gavnlig effekt, men bevirker at man bliver skæv, og kan påvirke hukommelse og indlæring negativt, hvilket er uønsket og bl.a. årsag til, at cannabispræparater ikke umiddelbart er godkendt som lægemiddel i Danmark. (Madsen, 2015)

Umiddelbart er der i Danmark størst chance for at Sativex® og lignende præparater legaliseres frem for selve planten til medicinsk brug, som det ses i USA, hvor cannabisplanten kan købes til medicinsk brug. (Madsen, 2015)

Ses der på bivirkningerne ved Sativex® der anvendes af få sclerosepatienter, oplyses der her, at de meget almindelige bivirkninger (over 10 %) er træthed og svimmelhed. (Min Medicin, 2015) Sammen-lignes de meget almindelige bivirkninger af Sativex® med de meget almindelige bivirkninger for en række typiske medikamenter der anvendes med samme formål af sclerosepatienter, finder man føl-gende: Copaxone® medfører bl.a. kvalme, muskelsmerter, angst, depression og hovedpine. (Min Medicin, 2015) Ved Tecfidera er det Diarré, kvalme og mavesmerter der ofte rammer. Når bivirknin-gerne sammenlignes bliver det altså klart, at Sativex®’s bivirkninger som træthed og svimmelhed ikke er så slemt sammenlignet med tilsvarende præparater. Derfor kan det være værd at overveje om scle-rosepatienter skal tilbydes cannabispræparater som f.eks. Sativex® tidligere i deres sygdomsforløb for at skåne dem for unødvendige bivirkninger.

Sativex® har dog, trods det ikke er en almindelig bivirkning, en risiko for at medføre hallucinationer og psykoser, selvom disse ofte er forbigående. Denne bivirkning er dog meget uønskelig.

Ulempen ved cannabispræparater er dog, at det er svært at syntetisere Δ^{1} -THC, og de andre cannabi-

noider ligeledes, da det er en kompliceret proces som det også sås af synteseafsnittet tidligere.

(Nelson, 2000) Derfor anvendes der oftest et ekstrakt af cannabisplanten i medikamenterne. Endvi-dere koster det omkring 5000kr, for 3x10 ml. Sativex®. (Min Medicin, 2015) En sådan flaske opbruges ifølge en sclerosepatient på ca. en måned, og der er umiddelbart ikke nogle tilskud til dette. Den samme person oplyser, at han supplerer med ren cannabis, da han synes dette virker bedre. Han oply-ser ligeledes, at hvis cannabis var lovligt, kunne han nøjes med dette, hvilket kun ville koste ham 500 kr. månedligt. (Dahlin, 2013)

Det er ønskeligt at bruge syntetiske cannabinoider til fremstillingen af præperater, i stedet for at skulle trække canabinoiderne ud det ud af planten som det gøres nu, da denne som tidligere nævnt er ulovlig i mange lande, og der er risiko for at planterne stjæles, legale eller ej, grundet den store industri, også

Side 14

14 kriminelle, der er i cannabisplanten (Hansen, 2015)

Dog har en amerikansk undersøgelse har fundet, at flere af dem der brugte cannabis til medicinske for-mål, og havde prøvet både lægemidler og selve planten, foretrak cannabisplanten, idet de fandt denne mest effektiv. (Arno Hazekamp, 2013) Derfor bør det måske overvejes, at cannabisplanten burde være tilgængelig for sclerosepatienter, hvis sygdom er brudt ud og ikke kan bremses, i det dette er langt bil-ligere for disse, der ofte ikke har et job.

Endvidere er det klart at cannabis hjælper mod smerter, og for mange ville det være behjælpeligt at havde adgang til cannabis mod dette, da der sandsynligvis også ville være færre bivirkninger end de stærke smertestillende præparater

Konklusion

Af opgaven er det efterhånden blevet klart, at cannabinoiderne i cannabis, og særligt CBD og Δ^{1} -THC

kan binde sig til de cannabinoide receptorer i centralnervesystemet og immuncellerne, hvilket bevir-ker at disse er i stand til at lindre symptomer som smerter og spasmer, da det endocannabinoide sy-stem er med til at kontrollere dette. Endvidere har det vist sig, at der er evidens for, at et langvarigt

indtag af en lav dosis cannabinoider, som Δ^{1} -THC og CBD, kan være med til at beskytte neuronerne, så

deres myelinskeder ikke nedbrydes de af inflammatoriske stoffer, der er for mange af. Det er vigtigt at understrege at andre cannabinoider måske også har en indvirkning på dette og også er vigtige, det vi-des der blot ikke så meget om endnu.

Derfor må det konkluderes, at brugen af cannabis rent eller i medikamenter, kan være med til at lindre sclerosepatienters symptomer, og ligeledes at det er et godt alternativ sammenlignet med andre medi-kamenter. At det er muligt at beskytte neuronerne, betyder muligvis, at det i fremtiden også er muligt bremse sclerose fra at udvikle sig, med det samme denne opdages, såfremt brugen af cannabis-præpa-rater legaliseres, og godkendes til denne slags brug. På den måde vil patienten ikke opleve at have scle-rose, og i sin forstand derfor være ’helbredt’.

Perspektivering til fordele og ulemper ved legalisering af cannabis til medi-cinsk brug

Det er efterhånden klart, at cannabinoiderne i cannabis, kan være behjælpelige i behandlingen af scle-rose og tilmed de symptomer sygdommen medfører. Hvis cannabis legaliseres som lægemiddel kan det ligeledes medføre et mindre forbrug af traditionelle smertestillende medikamenter, der samlet set har mange og alvorlige bivirkninger. For sclerosepatienter ville det betyde, at de måske ville kunne bremse sygdommen helt, og det vil altså være muligt for flere mennesker at have en ’normal’ hverdag.

Trods nogle påstår at cannabisplanten er mere effektiv end medikamenter med cannabinoider skal det dog tages in mente, at hvis cannabis bliver legalt for patienter, vil synligheden af cannabis kunne med-føre at flere vil begynde et misbrug, grundet lettere tilgængelighed, i stedet for måske at have et meget lille forbrug til fornøjelse.

På fremtidsplan kunne det være interessant at se på, om det er muligt at fremstille et lægemiddel med

cannabinoider der kun binder til CB -receptoren, for at undgå den psykotiske effekt der opstår når Δ^{1} -

2

THC binder sig til CB

1

-receptoren. Bliver dette en realitet, vil cannabinoiderne udelukkende påvirke imuncellerne, og på den måde bremse udviklingen af sclerose. Hvis dette er muligt, burde der ligeledes ikke være problemer med legaliseringen af dette. På den måde ville sclerose kunne behandles uden de uønskede effekter af THC.

Side 15

15

Det er dog er et vanskeligt dilemma at skulle vurdere, da cannabis har en positiv effekt overfor visse kroniske sygdomme, men samtidig kan misbruges og har bivirkninger der kan påvirke indlæringen og hukommelses negativt

Litteraturliste

Artikler

Arno Hazekamp, M. A. W. K. R. M.-V. D. A. F. G., 2013. The Medicinal Use of Cannabis and Cannabinoids - An International Cross-Sectional Survey on Administration Forms. Journal of Psychoactive Drugs , pp. 199-

210.

Caihua Liang, M. D. M. C. M. B. C. E. P. H. H. N. K. T. K., 2009. A Population-Based Case-Control Study of Marijuana Use and Head and Neck Squamous Cell Carcinomia. Cancer Prevention Research, 28 juli, pp. 759-

768.

Dahlin, U., 2013. "Hvis man har siddet og rystet i kørestolen en hel dag...". Information, 13 juli.

Dahlin, U., 2013. Bo dyrker sin egen ulovlige medicin. Information, 17 juli.

Henrik Hasseldam, F. J., 2011. Cannabinoid Treatment Renders Neurons Less Vulnerable Than Oligodendrocytes in Experimental Autoimmune Encephalomyelits. International Journal of Neuroscience,

15 juni, pp. 510-520.

Matilda Degn, G. P. H. S. H. o. T. M. L., 2005. Kroppens egne cannabinoider påvirker immunsystemet.

Lægemiddelforskning.

Bøger og Rapporter

Backes, M., 2014. Cannabis Pharmacy. s.l.:Elephant Book Company Limited.

Bjarkam, C. R., 2015. Neuroanatomi. 2. ed. s.l.:Munksgaard.

Madsen, F. B., 2015. Medicinsk brug af Cannabis, København: Lægemiddelstyrrelsen

Nelson, R. A., 2000. Hemp Husbandry. s.l.:Rex Research.

Razdan, R. k., n.d. The Total Synthesis of Cannabinoids , Cambridge, Massachusetts : SISA Incoporated.

Robert C. Weast, M. J. A. W. H. B., 1984. CRC Handbook of Chemistry and Physics. 64 ed. Florida: CRC Press, Inc.

Internetsider

Bendixen, G., 2010. Den Store Danske. [Online]

Findes på:

http://denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Immunologi/autoimmunitet

[Set 2. februar 2016].

Side 16

16

Biotech Acadamy, n.d. Biotech acadamy. [Online]

Findes på: http://www.biotechacademy.dk/Undervisningsprojekter/Gymnasiale-
projekter/enzymer/teori/analysemetoder

[Set 10. februar 2016].

Blikenberg, M., 2013. Scleroseforeningen. [Online]

Findes på: https://scleroseforeningen.dk/

[Set 10. februar 2016].

Center for unge og misbrug, s. K. k., n.d. Ungrus. [Online]

Findes på: http://www.ungrus.dk/facts_hash.html

[Set 10. februar 2016].

E.V., D. M. S. G. B., 2012. Deutche Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband E.V.. [Online]

Findes på: http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-
news/index.php?w3pid=news&kategorie=therapien&anr=4518

[Set 10. februar 2016].

Hansen, S. B., 2015. DR. [Online]

Findes på: http://www.dr.dk/nyheder/viden/p1livex/super-gaer-kan-lave-fremtidens-cannabis-medicin

[Set 9. februar 2015].

Jensen, J. T., 2010. Den Store Danske. [Online]

Findes på: http://denstoredanske.dk

[Set 2. februar 2016].

Jensen, L., 2016. DR. [Online]

Findes på: http://www.dr.dk

[Set 10. februar 2016].

Min Medicin, 2015. Min medicin. [Online]

Findes på: http://min.medicin.dk/Medicin/Praeparater/7399

[Set 11. februar 2016].

Min Medicin, 2015. Min Medicin. [Online]

Findes på: http://min.medicin.dk/Medicin/Praeparater/2889#

[Set 11. februar 2016].

Min Medicin, 2015. Min Medicin. [Online]

Findes på: http://min.medicin.dk/Medicin/Praeparater/6456#

[Set 11. februar 2016].

Roslev, M., 2013. Faktalink. [Online]

Findes på: http://www.faktalink.dk/titelliste/hash-for-og-imod/hele-faktalinket-om-hash-for-og-imod

[Set 11. februar 2016].

Side 17

17

Russell, M. B., 2015. Sundhed.dk. [Online]

Findes på: https://www.sundhed.dk

[Set 10. februar 2016].

sclabs, n.d. sclabs. [Online]

Findes på: http://sclabs.com/learn/learn-cannabinoids.html

[Set 4. februar 2016].

Scleroseforeningen, 2015. Scleroseforeningen. [Online]

Findes på: https://scleroseforeningen.dk/hvad-er-sclerose

[Set 2. februar 2016].

Scleroseforeningen, 2015. Scleroseforeningen. [Online]

Findes på: https://scleroseforeningen.dk/statistik-om-sclerose

[Set 2. februar 2016].

Scleroseforeningen, 2015. Scleroseforeningen. [Online]

Findes på: https://scleroseforeningen.dk/typer-af-sclerose

[Set 2. februar 2016].

Wikipedia, 2016. Wikipedia. [Online]

Findes på: https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_medical_cannabis

[Set 11. februar 2016].

Wikipedia, 2016. Wikipedia. [Online]

Findes på: https://en.wikipedia.org/wiki/Tetrahydrofuran

[Set 10. februar 2016].

Zuardi, A. W., 2006. ScifloBrazil. [Online]

Findes på: http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S00015&script=sci_arttext&tlng=pt

[Set 11. februar 2016].

Diverse

Lind, M. B., 2013. v. Ekstrabladet [Interview] (22. februar 2013).