Fremstilling af lidocain ved syntese

Side 1

Side - 1 -

3g SSO

STX 3.g

STX 3.g

2004

Side 2

Side - 2 -

Indholdsfortegnelse

Opgaveformulering s. 0

1. Forord s. 1

2. Anvendelse af lidocain s. 2

3. Forsøgsbeskrivelse

3.1. Risikovurdering s. 3

3.2. Benyttet apparatur s. 4

3.3. Syntesebeskrivelse 1 del s. 4

3.4. Syntesebeskrivelse 2 del s. 6

3.4. Delkonklusion s. 9.

4.1. NMR s. 9

4.2 Analyse af NMR Spektrogrammer s. 11

4.2.1. N-(2,6dimetylphenyl)-chloracetamid s. 11

4.2.2. lidocain s. 12

5. TLC s. 13

5.1. TLC analyse s. 14

6. Smeltepunkt s. 14

6.1. Smeltepunkts analyse s. 14

7. Konklusion s. 15

8. Litteraturliste s. 16

Bilag:

1. Andre anæstetika

2. Risikoanalyse

3. Strukturformler samt molarmasse

4. Cyklisk reaktion

5. Analysemetoder

6. Øvelsesvejledning (ukommenteret)

7. NMR spekter for N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid

8. NMR spekter for lidocain

9.NMR spekter for lidocain (forstørrelse)

Side 3

Side - 3 -

1.Forord

Jeg har i denne opgave givet et indblik i et aspekt af den organiske kemi, syntese. Ved laboratorium forsøg har jeg fremstillet stoffet lidocain. Jeg har udført forsøget på H.C Ørsteds instituttet under kyndig ledelse af lektor Henriksen, Lars.

Formålet med forsøget er, ved syntese, at fremstille lidocain. Der er i denne fremstilling lagt vægt på det kvalitative frem for det kvantitative! Der gøres opmærksom på at der, på alle anvendte stoffer, kan findes information vedrørende molarmasse og strukturformel i bilag 3.

Jeg redegøre i opgavebesvarelsen for hvordan lidocain rent praktisk fremstilles, og hvad der sker på det kemiske niveau. Jeg har lavet udbytte beregninger af både 1 del, 2 del og på det samlede resultat. I opgaven er indflette billeder af mit forsøg for at give en bedre forståelse af opstillingerne, jeg har også indtegnet strukturformler der hvor jeg synes at det lettede forståelsen af reaktionerne. Disse indtegnelser kompenserer for at opgaven er længere end tilladt.

I opgaveformuleringen bedes der om redegørelse for NMR samt TLC analyserne, jeg er gået skridtet videre, og har ikke bare analyseret resultaterne, men begivet mig ud i at forklare analysemetoderne.

Jeg har endvidere kort anført en introduktion til andre analysemetoder i bilag 5. Jeg har valgt at gå ”ud over” problemformuleringen på denne måde, fordi jeg mener at det giver en bedre gennemført forklaring af syntesen samt analysen. Mit valg er accepteret af min faglærer lektor Ladegaard, Carsten.

Da der i et punkt i opgavetitlen er anført risikoanalyse som krav, har jeg valgt at lave et afsnit om generel adfærd i laboratoriet, og et afsnit specifikt omkring mit forsøg. Endvidere har jeg valgt ikke at medtage risiko analyse for hver enkelt stof i rapporten, men henviser til bilag 2. Jeg har valgt dette af hensyn til opgavens omfang.

Gennem min bearbejdelse af problemformuleringen har jeg fået kompetent input fra:

Lektor Ladegaard, Carsten; Lektor Henriksen, Lars; Sygeplejerske Bested, Lis; Kemiingeniør Hansen, Lise Olsen.

Side 4

Side - 4 -

2.Anvendelse af Lidocain.

Lidocain blev introduceret på hospitaler og klinikker i 1948. Her fandt stoffet hurtigt indpas, særligt

pga. den korte ventetid fra injektion/påføring til virkning. Man ikke observerede mange tilfælde af

overfølsomhed overfor midlet, og heller ingen vanskelige bivirkninger, hvorfor det hurtigt blev det foretrukne lokalanæstetika (lokalbedøvelsesmiddel). Den tendens er fortsat op til i dag.

Lidocain eller N-(2,6-dimethylphenyl)-(2-diethylamino)-acetamid er det hidtil hyppigst anvendte lokalanæstetika. Ved et lokalanæstetika forstås:

”…stoffer, der, appliceret paa passende maade, er i stand til at fremkalde en reversibel ophævelse af irratabilitet og ledningsevne i perifere nerver, uden at der samtidig fremkaldes universelle toksiske

           1
bivirkninger”

Det vil sige, at det er et stof der, ved korrekt påføring, kan bedøve nervernebanerne i et område og herved forhindre impulser i at nå hjernen, så fx mindre kirurgiske indgreb kan foretages. For at indgå under gruppen ”lokalanæstetika” skal stoffet have denne evne, men uden at fremkalde giftige bivirkninger.

Ved ovennævnte definition sorteres stoffer, der meget vel kan afbryde nervens kontakt, men kun ved irreversible beskadigelser, fra f.eks. fenol mfl [2].

Når man lokalbedøver med lidocain eller lignende stoffer (Bilag 1) kan man påføre det lokalanæsteserende stof på flere forskellige måder. Måden det påføres er enten ved overfladeanæstesi eller subkutananæstesi.

Overfladeanæstesi: Betyder at stoffet bringes i direkte forbindelse med nerveenderne i huden. Dette kan ske ved direkte påføring på sår-flade eller ved en pensling på kirtler, slimhinder og lign. Stoffet bruges ofte i form af en gel til påsmørelse.

Subkutananæstesi: Injektion under huden. Af ordet kutan = hud og sub = under. Nerven betragtes som

en ledning, her injiceres stoffet direkte ind i nervestammen hvorved ”ledningen” i nerven lammes fuldstændigt. Bruges ved syning af åbne sår mm. Stoffet bruges ofte i form af en opløsning til injektion.

Til højre vises en sådan ”ledning”, det er dem der får en til at føle smerte, og dem man kan bedøve ved lokalanæstesi.

1

Møller, Farmakologi

2

Møller, Farmakologi

Side 5

Side - 5 -

Endvidere benyttes lidocain ved hjertestop når der er tale om ventrikelflimmer (når hjertet banker så hurtigt at det ikke når at pumpe blod ud). Lidocain indføres i et sådant tilfælde intravenøst (i drop).

Ved intravenøs injektion påvirkes centralnervesystemet af meget lavere koncentrationer end der skal benyttes ved overflade- og subkutananæstesi [3], og det har en beroligende effekt på hjertemusklen.

Varigheden af stofferne er forskellig på individet. Bestemmende for varigheden er absorptions hastigheden samt eliminationen af stoffet. Stoffernes absorption kan reguleres ved at hæmme blodcirkulationen enten ved hjælp af adrenalin eller manuelt.

Andre anvendte anæstetika er fx kokain, tetracain, cincain, benzoecain og procain. Alle opfylder de definitionens krav om anæstetika om end de ikke alle er lige gode. Fx er kokain et stærkt vanedannende rusmiddel, som selv i små doser, i værste tilfælde kan medføre døden. Ofte ses det at kokain forsager hjertebanken, hurtig puls og bleghed [4]. Om tetracain kan siges at det er godt ti gange så giftigt som lidocain, og kan derfor ikke benyttes mod ventrikelflimmer, da selv små doser er skadelige.

3.Forsøgsbeskrivelse

3.1. Risikovurdering

Når man skal udføre et forsøg, er det nødvendigt at man først laver en risikoanalyse. Med risikoanalyse menes: En analyse af de benyttede stoffer i opgaven med henblik på, at finde ud af hvilke der er farlige ved fx direkte kontakt. Endvidere at sørge for, at der ikke sker pludselige uforudsete reaktioner, der kan føre til udvikling af giftige gasarter, eksplosion eller andre ”uheldige” omstændigheder.

Generelt er der nogle sikkerhedsforanstaltninger der altid bør følges, når man arbejder med stoffer man ikke er vant til:

Sørg for altid at have nem adgang til nødbruser, øjenskylleflaske, brandtæppe, håndvask og pulverslukker. Overvej inden start af forsøg, om det er nødvendigt med stinkskab og handsker. Sørg

for at udsuget i skabet virker, og effektiviteten/ventilationshastigheden er høj nok. Da næsten alle

stoffer kan være til gene i øjnene bør beskyttelsesbriller altid anvendes!

Vær opmærksom på arbejdsprocesser hvorved der frigøres dampe og aerosoler (dråbetåger) fx ved afvejning, pippetering, omhældning, udrystning, opvarmning, blendning etc.

3

Bested, Lis

4

Møller, Farmakologi

Side 6

Side - 6 -

Som det sidste skal alt brugt udstyr afskylles omhyggeligt med enten acetone eller vand (alt efter hvad

det har indeholdt). Sørg i øvrigt for grundig afmærkning ved lokale/laboratorium, hvor der arbejdes

med stærke kemikalier.

I mit forsøg har jeg, inden start, taget højde for disse ting ved at jeg lavede en grundig risikovurdering af stofferne (se bilag 2). Jeg fandt frem til, at det var nødvendigt for mit forsøg at benytte sikkerhedsbriller og stinkskab igennem hele forsøget. Endvidere besluttede jeg, at det ville være for farligt at arbejde med stoffer som iseddike, natriumhydroxid, saltsyre og chloracetylchlorid uden brug af handsker. Derfor også denne foranstaltning. Endelig noterede jeg mig, hvor og hvornår det var muligt at lave et opbrud i forsøget (så der var mulighed for at skrive noter osv.). I tilfælde af brænd noterede jeg mig pulverslukkerens placering. En vigtig ting som bør at bemærkes er at ved Blanding af 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid udvikler dette så meget varme at væsken vil sprøjte op af kolben, så husk først at blande 2,6-dimethylanilin og eddikesyre. [5]

3.2. Benyttet Apparatur

Konisk kolbe, 100ml Tilbagesval

Rundkolbe, 100ml UV-lampe, belysning af TLC

Glasspatel Kapillarrør

Keramisk tragt til NMR rør sugefiltrering og filtrering Kanyle

Termometer, -20 °C til 220 °C Engangspipetter i plast.

Büchi smeltepunktsapparat Skilletragt, 100mL pH meter, 1 decimal Vægt, 3 betydende cifre bægerglas med glas låg til TLC Måleglas, 10mL og 100mL

Magnetomrører Plastbalje til isbad

Magnetpind Rotationsfordamper

Varmekappe, indstillelig

3.3 Syntesebeskrivelse 1 del

Første del af forsøget går ud på at få dannet N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid (For at se strukturformel og data for stoffet, se vedlagte bilag 3). (for at se forsøgsvejledningen uden mine kommentarer, se bilag 7)

Første del af processen handler om at få 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid til at reagere (For at se strukturformel og data for stoffer, se vedlagte bilag 3).

5

Hypotese af Henriksen, Lars

Side 7

Side - 7 -

Som det første opløses 2,6-dimethylanilin (20,0mmol) [6] i 20,0ml eddikesyre (100% - isedikke).

20,0mmol [7] chloracetylclorid tilsættes langsomt (i løbet af ca. 1min) og der røres vedvarende med magnetomrører. Termometer holdes hele tiden i opløsningen.

BEMÆRK! Det er vigtigt at 2,6-dimethylanilin og chloracetylchlorid ikke bliver blandet direkte, da det er en exoterm reaktion, forårsager det en stor varmeudvikling, og herved vil sprøjte ud af kolben.

Når eddiken er tilsat vil den være der til at absorbere varmen, derfor sker der ingen voldsom reaktion. [8] Der vil ske følgende substitutionsreaktion:

(1) 2 C H (CH) NH + CH ClCOCl C H (CH) NHCOCH Cl + C H (CH) NH^{+} Cl^{-}

6 5 2 2 2 2 6 5 2 2 2 6 5 2 2 3

Når denne reaktion er forløbet (ses ved at temperaturen ikke længere stiger, da der ikke er nogen reaktionsvarme) vil der stadig være halvdelen af chloracetylchloriden tilbage. Under reaktionen ses en temperaturstigning fra 25 °C til 47 °C. Herefter opvarmes kolben til 50 °C, for at være sikker på at reaktionen er forløbet helt.

Der tilsættes 20,0mmol [9] natriumacetat CH COONa, (For at se strukturformel, se vedlagte bilag nr3)

3

for at reagere med aminen (C H (CH) NH^{+} Cl^{-}). Det kan skrives som:

6 5 2 2 3

(2) CH COONa + C H (CH) NH^{+} Cl^{-} CH COOH + NaCl + C H (CH) NH

3 6 5 2 2 3 3 6 5 2 2 2

Der observeres en farveændring af stoffet, der er gået fra gennemsigtigt til hvidt/mælkeagtigt. Dette

skyldes den dannede natriumchlorid [10]. Der observeres også en voldsom temperatur ændring fra 50-70

°C. Der tilsættes 70mL vand.

Jeg har forsøgt at finde standartentalpier for den exoterme reaktion, for at beregne den teoretiske temperatur stigning. Desværre har det ikke været muligt. Det kan dog, grundet stigning i temperaturen, konkluderes at ΔH er negativ.

Efter forgående reaktion kan det dannede 2,6-dimethylanilin indgå i reaktionen (1).

Denne reaktion fortsætter til reaktanterne er opbrugte (den cykliske reaktion er vist på en mere overskuelig måde på vedlagte bilag 4).

6

20,0mmol * 121,178 g/mol = 2,42 g

7

20,0mmol * 112,936 g/mol = 2,26 g

8

Hypotese af Henriksen, Lars

9

20,0mmol * 83,034 g/mol = 1,64g

10

Fortalt af lektor Lars Henriksen

Side 8

Side - 8 -

Som brutto reaktion kan skrives:

C H (CH) NH + CH ClCOCl + CH COONa C H (CH) NHCOCH Cl + CH COOH + NaCl

6 5 2 2 2 2 3 6 5 2 2 2 3

F: 20,0mmol 20,0mmol 20,0mmol 0 0 0

E: 0 0 0 20,0mmol 20,0mmol 20,0mmol

F står for før reaktion, E for efter reaktion. Da der i forvejen anvendes eddikesyre som opløsningsmiddel, har det ingen effekt på reaktionen at der dannes 20,0mmol eddikesyre.

                            11
Produktet renses ved sugefiltrering (billede til

venstre) og skrabes over i en rundkolbe.

                                       12
Herefter tørres produktet på rotationsfordamper,

(billede til højre) og det færdige produkt afvejes

(udbytte: 2,30g).

Til sidst kontrolleres produktet ved smeltepunkts bestemmelse samt 1H NMR spektrum (se bilag 7).

Smeltepunkt er bestemt til 145-146 (se side 14), hvilket passer 100% overens med tabelopslag og derfor umiddelbart et rent stof.

Udbytteberegning:

Teoretisk set skulle der være observeret et udbytte på 20,0mmol af stoffet.

Praktisk talt er ved afvejning fået 2,30g stof. Det har molarmassen 197,661g/mol.

Dvs.:

m/M = n
2,30g/197,661g/mol = 0,0120 mol = 12mmol

% udbytte:

100% * (12,0mmol/20,0mmol) = 60,0%

Da der vil være et spild ved sugefiltreringen (lidt stof bliver siddende i filterpapiret) og ved afvejning ophældning, er det et pænt resultat.

3.4. Syntesebeskrivelse 2 del

Anden del af forsøget går ud på at fremstille lidocain, hovedformålet med opgaven. Der startes med udgangsstoffet fra før, dog med en smule mindre da noget er brugt til NMR og smeltepunktsanalyse.

11

Sugefiltrering: en konisk kolbe med udgang anbringes i en holder og der anbringes tragt med filterpapir anbringes ovenpå. Et sug sættes til udgangen og filtreringen kan startes. Anvendes til at suge fugtighed ud af stof, desværre bliver der

ofte en smule stof siddende i filterpapiret.
12

Rotationsfordamper: I en rotationsfordamper drejes destillationen rundt under destillationen for at undgå stødkogning.

Endvidere er den god til at tørre stof, da fordampning af væske foregår meget hurtigt pga. den store væskeoverflade.

Dampen passerer gennem svalerør, og kondensatet opsamles i en kolbe (den der ses skråt bagude på billedet). Der arbejdes under vakuum, hvilket betyder at stofferne koger hurtigere.

Side 9

Side - 9 -

Udgangspunktet er 1,80g, dvs. 9,00mmol [13]. Hertil tilsættes 50,0mL toluen der fungerer som opløsningsmiddel (se bilag 3 for at se strukturformel og info om stoffet).

Som det næste tilsættes diethylamin (for at se strukturformel og info se bilag 3) i forholdet 1:3. Da der er 9,00mmol af udgangsstoffet tilsættes

27,0mmol, eller 1,98g^{14}, af diethylaminen.

Kolben forsynes med tilbagesval [15] (billedet til venstre) og koges i 3-4 timer. Der udføres løbende TLC analyser (se s 14), under kogningen, for at se hvor langt reaktionen er nået. Under kogningen sker følgende reaktioner, ved diethylamin i overskud:

Cl

ON

H H H O

H H

H H

H H

H H

H H

H

H N

H H

H

H

H H

H

H

H

H

H H

N

H

H

H

H

H

H

H

H

N

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

+

ClH

Lonepairet på nitrogen i diethylamin tiltrækkes af carbon-atomet og danner en binding i en kondensationsreaktion, hvorved der fraspaltes saltsyre. Da aminen er basisk, bliver hele stoffet efter denne udskiftning basisk.

13

1,8g / 197,661g/mol = 9,00mmol

14

27,0mmol * 73,136 g/mol = 1,96g

15

Tilbagesval: består af to glas, et ydre og et indre. I det ydre løber vand for at køle, i det indre kan eventuelle dampe stige op fra blandingen. Her bliver dampene så kølet og falder tilbage i kolben igen. Sådan kan man sikre en langvarig kogning uden væsketab.

Lonepair

Side 10

Side - 10 -

Da aminen er tilsat i overskud, må der herefter ske følgende:

H N

H H

H

H

H

H

H

H

H

H

+

ClH

H Cl^{-}

H N^{+} H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

+

Den negative chlor ion og den positive amin er ionpar, chlor er mod-ion til aminen. De sidder derfor bundet i iongitter og udfældes som salt. Som brutto reaktion kan skrives:

C H (CH) NHCOCH Cl + C H NHC H C H (CH) NHCOCH N(C H) + salt (udfældes) F:

6 5 2 2 2 2 5 2 5 6 5 2 2 2 2 5 2

9,00mmol 27,0mmol 0 0

E: 0 ∼ 9,00 ∼

I teorien burde være fremstillet 9,00mmol lidocain opløst i toluen fasen, sammen med det resterende amin, mens det udfældede salt ligger som bundfald. Efter opløsningen har været i isbad frafiltreres saltet, og tilbage er en opløsning af lidocain og diethylamin i toluen.

Filtratet ekstraheres med 2 * 10,0mL 4,00M HCl. Dette gøres ved at

komme filtratet samt saltsyren i en skilletragt, ryste et par gange (husk at udligne tryk ved at åbne for hanen, mens skilletragten holdes med

spidsen opad), vente på at de to faser fordeler sig, og lede vand/HCl

fasen ned i en konisk kolbe. Dette gøres 2 gange.

Når lidocain tilsættes syre vil den blive protoniseret, og dermed polær.

Den vil altså befinde sig i vand/HCl fasen, mens eventuelt udgangsstof

(N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid) ikke protoniseres (har ingen syre-base egenskaber) og bliver i toluen fasen.

En del af aminen vil også protolyseres, og vil derved også befinde sig i vand/HCl fasen.

Opløsningen gøres nu basisk ved at tilsætte natriumhydroxid indtil pH > 10 (måles med pH-meter).

Lidocain er ikke længere protolyseret da basen udligner dette.

Side 11

Side - 11 -

Der ekstraheres på samme måde som før, men denne gang med pentan.

Da lidocainen ikke længere er protolyseret, og altså upolær, vil den bevæge sig op i pentan fasen hvor den er opløselig ved stuetemperatur. Aminen vil primært blive i vandfasen. Da pentan er lettere end vand, er det den øverste af de to faser, vi skal have fat i.

Til sidst nedkøles pentanfasen hvorved lidocain udfælder, mens evt. resterende amin vil blive i pentanen. Lidocainen frafiltreres på sugefilter og vejes. (Udbytte 1,49g).

Udbytteberegning:

Udgangspunktet var 9mmol, og det endelige resultat:

1,49g / 248,362g/mol = 0,006mol = 6,00mmol

Herefter kan procentvis udbytte beregnes:

100% * (6,00mmol/9,00mmol) = 66,7%

Grunden til det relativt lave udbytte kan findes i spild ved ekstraktion (ikke alt stof er kommet med), usikkerheder i afvejninger og opmålinger samt ved rester siddende på benyttet materiale.

Som det sidste i den praktiske del optages NMR spektrum (se bilag 8 & 9) og smeltepunktet bestemmes (se s 14). Smeltepunktet er fundet til 68-69 C og er i fuldstændig overensstemmelse med tabelværdi, det må (med NMR som sidste indikator) siges at være et meget rent stof.

3.5. Delkonklusion på forsøg:

Teoretisk set skulle udbyttet have været 20,0mmol (minus stof brugt til TLC, NMR og smeltepunkt), men det praktiske arbejde gav kun 6,00mmol.

Udbyttet igennem hele processen kan betragtes. Afvigelsen kan ses som produktet af de to udbytteberegninger. Da det faktiske udbytte [16] af første del af syntesen var 9,00mmol og derved det

procentmæssige udbytte: 9,00/20,0mmol = 45%. Kan vi skrive:
45,0% * 66,7% = 30,0%

Alt i alt er der et udbytte på 30,0% igennem hele forsøget.

Jeg endte med at bruge en del længere tid i laboratoriet end forventet (ca. 16 timer fordelt over to dage), de tidsmæssige faktorer af kogning samt rotationsfordampning forbavsede mig meget.

Alligevel opnåede jeg et fornuftigt produkt ud af det, og da jeg under hele forsøget har fokuseret på det kvalitative og ikke det kvantitative må 40% alligevel siges at være et flot udbytte.

4.1 NMR 1H –Kernemagnetisk resonans:

Grundideen i NMR er, at man udnytter at protonerne i atomkernerne har en drejning om egen akse.

Denne drejning kaldes et spin. Dette spin kan sammenlignes med en magnet eller en kompasnål.

Placerer man en kerne i et magnetfelt, vil den prøve at orienterer sig parallelt med magnetfeltet,

16

Faktisk udbytte: Den del af udbyttet der fortsat kan arbejdes med i forsøget.

Side 12

Side - 12 - ganske som en kompasnål vil gøre i forhold til jordens magnetfelt [17]. Spinnet kan nu vende sig på to måder, parallelt og ensrettet med magnetfeltet, eller parallelt og modsatrettet magnetfeltet. Det første har en lav, energi mens det andet har en høj energi.

Man kan sammenligne energitilstandene lidt med en elektron i eksciteret/ikke eksciteret tilstand. Når

elektronen er eksciteret kan den ved at udsendelse energi, i form af elektromagnetisk stråling, ”springe” tilbage i sin bane. Den kan også gå fra ikke eksciteret tilstand til eksciteret tilstand ved absorption af en tilsvarende energi.

På samme måde kan man ”vende” spinnet ved enten at absorbere eller udsende elektromagnetisk stråling med en given størrelse E.

Grunden til at man kan måle forskel i hydrogen atomers placering i forskellige kemiske forbindelser, skal findes i det ”lokale magnetfelt”. Da enhver kerne har en elektron kredsende om sig, skaber den et magnetfelt. Dette magnetfelt vil naturligvis være helt forskelligt fra det der er i NMR –spektrometeret.

Da elektronbevægelsen og elektrontætheden i et molekyle er forskellig fra sted til sted vil dette medføre at elektronernes virkning på protonerne er forskellige. Dette kaldes skærmnings effekten [18].

Da disse skærme er forskellige vil også resonanserne variere en smule, og dermed den energi E der udsendes som elektromagnetisk stråling.

De før omtalte lokal-magnetfelter kan også påvirke nabo magnetfelter. Dette kaldes spin-spin kobling.

Fx påvirker H ’s magnetfelt H ’s magnetfelt og bevirker herved en ændring i H ’s a b b

resonanseffekt/frekvens.

Har vi et kerne A som kan ”se” to eller tre andre kerner, og som laver spin-spin kobling vil der være flere muligheder for hvordan udfaldet bliver:

Spin-spin koblinger med 2 kerner: Spin-spin kobler med 3 kerner

2 1 1 1 1 3 3

Hvis kernen kan se to andre kerner, er der mulighed for at spinnet på de to kerner vender på tre forskellige måder. De kan vende som vist på tegningen til venstre.

Sandsynligheden for at de vender både op og ned er dog størst, to muligheder mod én for enten op eller ned. Derfor vil der være et udslag med to små toppe og en stor på spektrometeret.

17

Kilde: http://nmr.chem.su.dk/online_cs/theory/nmr/nmrtheor.htm

18

Kilde: http://nmr.chem.su.dk/online_cs/theory/nmr/nmrtheor.htm

Side 13

Side - 13 -

På samme måde kan spinnet vende forskelligt ved tre koblinger, der er her endnu flere forskellige muligheder. Mulighederne er vist på tegningen ovenfor. Som man kan se, er der tre muligheder for at ét spin vender op, tre muligheder for at ét spin vender ned, en mulighed for at alle spinnene vender op og en mulighed for at alle spinnene vender ned. Dette giver et udslag hvor der er to små toppe og to der er tre gange så store.

Generelt kan systemet regnes ud fra pascals trekant:

1

n=1 1 1 spin-spin
n=2 1 2 1
n=3 1 3 3 1
n=4 1 4 6 4 1

En NMR spektrograf består af en utrolig kraftig magnet, for at lave denne magnet er man nød til at have et stof, der stort set ikke er modstand i, derfor nedkøler man magneten med flydende helium og flydende nitrogen. Derudover har den en radiofrekvenssender og en radiofrekvens modtager. Når spektrografen sættes i gang, sender den en radiobølge igennem stoffet. Nogle af frekvenserne vil så optages i henhold til ovenstående og ændre spin. Når disse spin falder tilbage til udgangspositionen og udsender elektromagnetisk stråling, registreres det af modtageren og udfra dette skrives spektret. Et såkaldt emmitions spektrum. Integralet [19] under grafen afhænger af hvor mange hydrogenatomer der er tilstede i det pågældende område af det pågældende stof.

NMR spektret bruges til at analysere renheden af stoffet, og strukturformlen for stoffet. usikkerheden er at man aldrig vil opdage stoffer, som ikke indeholder hydrogenatomer fx CCl. Hvis man alligevel

4 ikke er sikker på renhed og strukturformel kan andre metoder tages i brug (se bilag 5).

4.2.Analyse af NMR spektrogrammer

Der er optaget 2 NMR spektrogrammer, et på stoffet N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid og et på lidocain, (N-(2,6-dimethylphenyl)-(2-diethylamino)-acetamid). Begge spektrogrammer er vedlagt som henholdsvis bilag 7 og bilag 8 & 9.

4.2.1 N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid bilag 7

Til venstre ses strukturformlen for stoffet samt angivelser af, hvor I spektret de ligger.

Analysen startes længst til venstre på spektrogrammet.

1) Det første signal der ses er ved 7,8ppm. Da dette

10_{10a}_{H_{10c}} udsving har det mindste integral, må det

nødvendigvis være hydrogenatomet (7a) bundet til

19

Integralet er arealet under en graf

Cl
13

12

8

O_{9}
N_{7} H_{10b}

  11c
 H 11
  11a
H
11b

2

3

1

4

6

5 H_{3a}

H_{12a}

H_{12b}

H_{7a} 2,2 ppm

H

H

H_{4a}

H_{5a}

7 - 7,1 ppm

7,8 ppm

4,2 ppm n betegner antal koblinger.

Side 14

Side - 14 - nitrogen, da det er det eneste der står alene.

Højden af integralet (se mærke på skitse) er 1,5cm.

2) Mellem første og andet signal betragtes et lille signal, dette skyldes at en smule af opløsningsmidlet kloroform (CDCl

3 3

) er reageret med vand, derved får man CHCl

. Der viser sig ved et lille udsving.

3) Det andet signal bemærkes ved 7,1ppm. Dette har integralhøjden 4,5cm er altså 3 gange så stort som den forrige integralhøjde. Det må derfor konkluderes at være 3 hydrogenatomer. Der observeres også et spin-spin (de små linjer ved foden), de må da være ”naboer”, og det kan konkluderes: Det må være de tre nederste på benzenringen (3a, 4a, 5a).

4) Det tredje signal observeres ved 4,2ppm. Integralhøjden er her 3cm, dvs. 2 hydrogenatomer. Da hydrogenatomerne ved methylchlorid gruppen (12a, 12b) er symmetriske, vil de slå ud netop som ét højt udslag. Heraf konkluderes at det er dem der ligger i dette interval.

5) Det fjerde og sidste signal sker ved 2,2ppm. Integralhøjden er 9cm, dvs. 6 hydrogenatomer. Da methylgrupperne på benzenringen er symmetriske vil de give et udslag som er seks gange så stort som et enkelt atom. Heraf kan konkluderes at det sidste udslag må være forårsaget af disse grupper.

4.2.2 Lidocain (N-(2,6-dimethylphenyl)-(2-diethylamino)-acetamid) bilag 8-9

Til venstre ses strukturformlen for stoffet samt angivelser af, hvor I spektret de ligger.

Analysen startes længst til venstre på spektrogrammet.

1) Det første der observeres er et signal ved 8,9ppm. Da det er det mindste signal må man gå ud fra at der kun et hydrogenatom. Det må samtidig sidde på noget meget elektronegativt, da det er trukket så langt ud af skalaen. Heraf kan konkluderes at det er hydrogen atom nr. 7a siddende på nitrogen.

2) Det næste signal er kloroform (se forklaring ved forrige spektrum-analyse punkt 2).

3) Tredje signal måles på 7,1ppm. Det har tre gange integralhøjden af det første og må derfor bestå af tre hydrogen atomer. Da der ikke er nogle voldsomme spin-spin koblinger må det være 3a, 4a og 5a.

Det noteres at hydrogenatomerne på benzenringen i dette spektrum ligger samme sted som

14

15

H_{17a}_{17}

16

H_{12a} N_{13} H
H_{12b}_{12} H_{15c}_{15a}

8 H_{14a}_{14b}
N_{7} O_{9}
H_{11a}_{11}_{11c}

10b H
10            2,7ppm
 10c

2

3

1

4

6

5

H H_{15b}

H_{17b}

H_{17c}

H_{16a}
H_{16b}

H_{7a}

H_{11b}

H

H_{10a}

H

H_{3a}
H_{4a}

H_{5a}

7 ppm

8,9 ppm

2,2 ppm

1,1ppm

3,2ppm

Side 15

Side - 15 - hydrogenatomerne på benzenringen i forrige spektrum. Dette stemmer overens med at der ikke (i denne del af molekylet) er tilført noget der kunne forårsage højere elektronegativitet.

4) Det fjerde signal ses ved 3,2ppm, det har højde af to hydrogenatomer, og der er intet spin. De eneste atomer der sidder på denne måde er 12a og 12b.

5) Bilag 9. Det ses at der ved 2,7ppm er kraftige spin-spin koblinger. Vi ser to små og to store toppe hvoraf de store er 3 gange højden af de små. Heraf kan det konkluderes at det må være en kerne der kan ”se” tre andre kerner. Endvidere har signalet integralhøjden af 4 hydrogenatomer. Det kan forklares ved at det må være to grupper af to der ligger symmetrisk på stoffet. Hydrogenatomerne 14

a+b og 16 a+b der hæfter på henholdsvis carbon nr. 14 og 16 ligger symmetrisk omkring nitrogen 13

og der må derfor være disse hydrogenatomer der giver signalet.

6) Signalet observeres ved 2,2 ppm. Da integralet er 6 gange så højt som integralet af et enkelt hydrogenatom må der være 6 hydrogenatomer. Disse må være placeret symmetrisk, og ikke ved siden af hinanden, da der ikke er nogle spin-spin koblinger. Det er derfor 10 a,b,c og 11a,b,c.

7) Dette er en smule vand, forårsaget af at stoffet ikke har været helt tørt [20].

8) Da der her også er spin-spin men kun 1-2-1 må kernen kunne se to andre kerner. Integralhøjden svarer til seks hydrogenatomer. Det kan forklares ved at det må være to grupper på tre, liggende symmetrisk omkring nitrogenatom nr. 13. Det er derfor 15 a,b,c og 17 a,b,c.

Tyndtlagskromatografi:

Tyndtlagskromatografi (herefter omtalt som TLC) er en nem måde at bestemme (i mit tilfælde) hvorvidt stoffet har reageret færdigt eller om der stadig er udgangsstof i. Det er også muligt at identificere komponenter i prøven, det kræver dog at man har autentiske prøver af det aktuelle stof til rådighed (det havde jeg ikke). TLC bygger på at forskellige komponenter, har forskellig opløsningsevne.

Når man skal lave en TLC analyse kommes en lille prøve af stoffet på en TLC-plade. TLC-plader er aluminiumsplader med på forhånd påsat kiselgel (SiO

2

), eller glasplader, hvor man selv påfører kiselgelen inden brug. I et glas kommes en eluent (løbevæske) ca 3mm væske, heri sættes TLC pladerne. Der skal bruges forskellige eluenter alt efter hvilket stof man vil analysere [21]. Eluenten trækker nu stoffet med op af pladen, og alt efter hvor godt stoffet hæfter, afsættes det højere oppe på pladen. Får man kun en enkelt plet, må det være et rent stof. Har man tilmed en autentisk prøve fra et garanteret rent eksemplar af stoffet, kan ”løbe længden” sammenlignes og udfra dette konkluderes om stoffet er rent.

Analyse af TLC:

20

Hypotese af Henriksen, Lars.

21

Becker, Jan –Organisk syntese.

Side 16

Side - 16 -

Under kogning af min opløsning (side 7), lavede jeg TLC analyse for at kontrollere om udgangsstoffet var opbrugt.

Som eluent (løbevæske) brugte jeg ethylenchlorid, og TLC-pladerne var aluminiumsplader med, på forhånd, påsat kiselgel. Til venstre ses en TLC analyse foretaget efter ca. to timer. Den nederste plet er lidocain. Den øverste plet er mit udgangs stof

N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid.

Dette betyder altså at reaktionen endnu ikke er fuldstændig forløbet.

Til højre ses en TLC prøve optaget efter 4 timers kogning, her ser man at der kun er én plet. Det tyder på at stoffet er rent. Grunden til at den har den aflange form skyldes højst sandsynligt, at jeg har kommet for meget stof på TLC-pladen [22]. Hvis der kommer for meget stof på pladen, sker der følgende:

Eluenten ”slæber” så meget stof som muligt med sig, men en betydelig del vil blive efterladt og give dette ”træk-spor”.

Smeltepunkt:

Et meget anvendt renhedskriterium for faste stoffer er smeltepunktsbestemmelsen. Ved smeltepunkt menes: det interval hvor stoffet går fra at være et fast stof til at være en væske. Smeltepunktet bestemmes i et smeltepunktsapparat. Stoffet nedsænkes i en væske der ganske langsomt opvarmes.

Når smeltepunktet bestemmes skal temperaturen stige med max 2 °C/min^{23}. Jo renere en forbindelse

er des skarpere er dens smeltepunkt. En helt ren forbindelse har et smeltepunktsinterval [24] på 1. dvs. fra første dråbe viser sig til hele stoffet er smeltet går der 1 °C. for urene forbindelser strækker intervallet sig ofte over flere grader. Til bestemmelse af smeltepunktet findes mange forskellige smeltepunktsapparaturer og metoder nogle af disse er kort beskrevet i bilag 5.

Smeltepunktsanalyse:

Jeg anbragte nogle få mg stof i et tilspidset kapillarrør og anbragte dette i et Büchi smeltepunktapparat. Ved langsom opvarmning nåede jeg 68 °C og observerede den første lille smeltning. Efter et halvt minuts tid var hele stoffet smeltet og termometret viste 69 °C. Mit smeltepunktsinterval var netop 1, hvilket indikerer at stoffet er et meget rent stof. Endvidere stemmer det overens med tabelværdien for Lidocains smeltepunkt.

22

http://www.wpi.edu/Academics/Depts/Chemistry/Courses/CH1010/Stream1/tlc.html

23

Becker, Jan –Organisk syntese.

24

Smeltepunktinterval: Interval i grader fra første dråbe ses til hele stoffet er smeltet.

Side 17

Side - 17 -

På samme måde foretog jeg en smeltepunktsanalyse af N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid og fik her en værdi på 145° C – 146 °C hvilket er i overensstemmelse med tabelopslag.

Konklusion:

Formålet med forsøget, og dermed opgaven, var at fremstille lokalbedøvelses midlet Lidocain.

Da jeg igennem hele opgaven har arbejdet udfra at skulle opnå et kvalitativt og ikke kvantitativt resultat, er jeg godt tilfreds med slutproduktet af syntesen, da dette jo er bevist rent ved både NMR og smeltepunktsbestemmelse. Det har været interessant at fremstille noget der er så virkeligt og anvendeligt som Lidocain. Det bringer en til at se kemien i et større perspektiv. Det er desuden meget relevant for mig at fremstille et lægemiddel, da mine fremtidsplaner pt. er at blive kemiingeniør indenfor medicinalindustrien.

Min første indskydelse, da jeg skulle vælge emne, var egentlig at vælge noget biokemisk, nemlig analyse af et hormon i blod. Da jeg ikke kunne finde nogen der kunne hjælpe mig til, rent praktisk, at udføre forsøget, sprang jeg dog fra. Jeg synes dette forsøg er en glimrende substitut, og spørgsmålet omkring anvendelsen af Lidocain fik en smule af det biokemiske aspekt med ind i opgaven. Det er jeg godt tilfreds med.

Det mest spændende i opgaven (foruden udførelse af forsøget) har været at fordybe sig i teorien omkring NMR. Det er et utrolig avanceret apparat, og det har været en kæmpe opgave i sig selv, at prøve at forstå teorien bag. Alligevel er det aldrig nået at blive kedeligt, og jeg må da også indrømme at jeg flere gange har siddet hele natten, i en blanding af kaffetåge og begejstring, og ikke har kunne lægge teorien fra mig. Det er synd at man ikke må lave opgaven større, da jeg kunne have skrevet mange sider endnu.

På det personlige plan har udbyttet af opgaven været langt over det forventede. Det har været utrolig spændende at arbejde i et laboratorium af en sådan standard, med så avancerede maskiner. Det har været meget fascinerende at få forståelse for et nyt aspekt af kemien, som ikke indgår i vores pensum.

Det har været en udfordrende opgave at skulle fordybe sig i et emne der ligger ud over pensum, komme til forståelse og skulle kunne formidle det videre på en forståelig måde. Jeg har forsøgt at lave en opgave der er læselig for alle, kemi interesserede, med bare en smule viden om basis kemi og kemiske begreber.

Jeg håber meget at opgaven vil komme andre interesserede til gode, og at de må smittes af min entusiasme og om ikke dele min interesse, så i hvert tilfælde se at kemien rummer flere aspekter end som så.

_________________________

Side 18

Side - 18 -

Litteraturliste:

Bøger:

Forfatter: Becher, Jan

Titel: Organisk syntese

Forlag: G•E•C Gad

Udgave: 2 udgave 1997

Forfatter: Brown, William H

Titel: Introduction to Organic Chemistry

Forlag: Willard Grant Press

Udgave: 3 udgave 1982

Forfatter: Hartmann-Petersen, Preben

Titel: Kemiske fagtermer

Forlag: Gyldendal

Udgave: 1 udgave 2004

Forfatter: Jerslev, Bodil

Titel: Organisk kemi

Forlag: Polytekninsk

Udgave: 3 udgave 1989

Forfatter: Kampmann, Jens P.

Titel: Basal og klinisk farmakologi

Forlag: FADL

Udgave: 2 udgave 1999

Forfatter: KBS kemikalie-brugsanvisnings-sekretariatet

Titel: Arbejdspladsbrugsanvisninger.

Forlag: Ikke oplyst

Udgave: Ikke oplyst

Forfatter: Munch-Petersen, Jon & Østrup, Gregers

Titel: Organisk kemisk syntese

Forlag: JUL. Gjellerup

Udgave: 2 udgave 1959

Forfatter: Møller, Knud O.

Titel: Farmakologi

Forlag: Arnold Busck

Udgave: 6 udgave

Forfatter: Robert E Lenga

Titel: The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety data

Forlag: The Sigma-Aldrich cooperations

Udgave: 2 udgave 1988

Personer:

Stilling: Sygeplejerske.

Info: Interview 8/12 2004

Side 19

Side - 19 -

Stilling: Lektor på HC Ørsted instituttet.

Info: Samtale 13/12 2004 samt 14/12 2004

Stilling: Kemiingeniør

Info: interview 16/12 2004

Stilling: Lektor

Info: Behjælpelig i den indledende fase til opgaven.

Net sider:

http://nmr.chem.su.dk/online_cs/theory/nmr/nmrtheor.htm
http://www.wpi.edu/Academics/Depts/Chemistry/Courses/CH1010/Stream1/tlc.html

Side 20

Side - 20 -

Bilag 1^{25}

Lidocain:

Giftighed: lav

Anvendes ved: Subkutananæstesi, Overfladeanæstesi, intravenøst mod hjerteflimmer

Andet: Ca. ligeså giftigt som Procain, men virker dobbelt så kraftigt anæstetisk. Virker efter kort tid, og varer omtrent lige så lang tid som Tetracain (2-4 t)

Tetracain:

Giftighed: Middel stærk

Anvendes ved: overfladeanæstesi

Andet: lang varighed (2-4 t), bør ikke anvendes til injektioner da der kan være fare for forgiftning forbundet med større mængder.

Kokain,

Giftighed: Meget kraftig

Anvendes ved: Overfladeanæstesi, oftest i øjne og slimhinder hvor det virker yderst hurtigt.

Andet: fremkalder forøget puls, hjertebanken,

Cincain

Giftighed: Kraftig

Anvendes ved: anvendes ikke mere pga. nedenstående.

Andet: Cincain har i mange tilfælde været årsag til forgiftningstilfælde, derfor er denne gået ud af brug.

Benzoecain

Giftighed: Kraftig

Anvendes ved: Overfladeanæstesi

Andet: stoffet er meget tungtopløseligt og derfor kun anvendeligt som gel eller lignende. Kan i tilfælde fremkalde eksemer, derfor ikke anvendt mere.

Procain

Giftighed: lav

Anvendes ved: Subkutananæstesi

Andet: Efter Lidocain det mest anvendte stof til anæstesi. Har ingen euforiserende virkning. Kan til tider være for svag, benyttes derfor ikke som overfladeanæstetikum.

BILAG 2^{26}

Risikoanalyse:

25

Møller, Farmakologi s. 355-360

26

Kilde til analysen:

1) KBS kemikalie-brugsanvisnings-sekretariatet: Arbejdspladsbrugsanvisninger.

2) The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety data, Robert E Lenga.

Side 21

Side - 21 -

Inden forsøget starter skal man lave en risikoanalyse. Grunden til dette er at man nødvendigvis skal vide hvilke stoffer man har med at gøre. Det er f.eks. essentielt at vide at NaOH er kraftigt ætsende og at der bør benyttes både handsker, briller og stinkskab. Grundet ting som dette, er alle de benyttede stoffer beskrevet ”ricisi-mæssigt” nedenfor.

Der benyttes termerne Akut forgiftning og Langtidsvirkninger. Ved akut forgiftning menes: Direkte kontakt, der fører til en reaktion med det samme. Langtidsvirkninger betegnes som: Et stof som man beskæftiger sig meget med, som ikke nødvendigvis forårsager akut forgiftning, men er til gene i et længere forløb.

Lidocain:

Ingen informationer fundet!

Efter samtale med Lektor Lars Henriksen, kom vi frem til at Lidocain må være et stabilt stof, eftersom det er vores slutprodukt. Eftersom at det er et lokalanæstetika må det jo have denne egenskab, men ellers bør det ikke være farligt. –medmindre man indtager det i store mængder [27]!

100% eddikesyre:

Indånding:

Akut forgiftning:

Ved direkte indånding kan ske en eller flere af følgende ting:

Ætsning eller irritation af slimhinder i luftveje. Evt. ødem i svælg eller lunger.

Symptomer: brændende smerte i bryst, svie, hoste, åndenød, kortåndethed, hovedpine, kvalme, opkast, kramper risiko for tilstødende infektion i luftveje.

langtidsvirkninger:

Der kan opstå astma, allergi lignende Reaktioner i luftvejene, f.eks. inflammation [28].

Hud:

Akut forgiftning:

Ætsning, rødligt udslæt, vabler i huden.

langtidsvirkninger: udslæt, irritation, tør sprukken hud da stoffet virker affedtende på huden.

Øjne:

Smerter, øget tåredannelse, evt. skade på hornhinde.

Betændelse.

Indtagelse:

Ætsning, alvorlig skade på spiserør, blodigt opkast, diarré, chok, nyreskade.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Stinkskab, hansker.

Dimethyl anilin

27

Hypotese; fremstillet af Lars Henriksen

28

Inflammation: krampeagtig tilstand i lungerne der forårsager bronkiernes sammensnørelse og derved åndebesvær.

Side 22

Side - 22 -

Indånding:

Akut:

Bevidstløshed, mavesmerter, uklart syn.

Blårødfarvning af hud og slimhinder (cyanose) 🡪 ændring i røde blodlegemer.

Symptomer: hovedpine, svimmelhed, mathed, kortåndethed, sløvhed.

Langtidsvirkende:

Skade på centralnerve system, samt evnen til forplantning.

Hud:

Kan være farlig ved absorption, giver udslet og eksem. Absorptionen øges ved varm og fugtig hud.

Øjne:

Irritation.

Indtagelse:

Som indånding.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Stinkskab, hansker.

Stoffet er både brændfarligt, ætsende.

Chloracetylclorid:

Farlig ved indtagelse, indånding eller absorberet igennem hud. Stoffet er yderst skadeligt for

membraner og de øvre luftveje. Indånding/indtagelse kan forårsage inflammation og kramper

Symptomer: opkast, hovedpine, hoste, brændende fornæmmelse i svælg.

Natriumacetat:

Indånding: irritation.

Hud: irritation, rødme, smerte.

Øjne: irritation, rødme, smerte.

Indtagelse: ved store mængder: opkast, diarre, mavekramper, tørst, feber, nyresvigt, åndedrætsstop, bevidstløshed, død.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Evt. stinkskab, engangshandsker.

Toluen:

Indånding:

Akut: træthed, forvirring, tåredannelse, ændring af hvide blodlegemer.

Langtidsvirkende:

Skade på centralnervesystem, skade på evne til forplantning.

Hud:

Akut:

Affedtende, tør, sprukken.

Langtidsvirkende:

Eksem.

Side 23

Side - 23 -

Øjne:

Ved høje luftkoncentrationer, let irritation. Stænk i øjnene virker moderat irriterende.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Handsker overvej stinkskab.

Stoffet er brandfarligt.

Diethylamin:

Indånding:

Irritation, evt ætsning af slimhinder i øvrige luftveje.

Symptomer: brændende følelse hvæsende vejrtrækning, hoste, kortåndethed.

Hud:

Optagelse igennem hud, farlig 🡪 irritation evt. ætsning.

Øjne:

Akut:

Irritation evt. ætsning af hornhinden.

Langtidsvirkende:

Allergisk reaktion: Udslæt.

Indtagelse:

Ætsning i spiserør samt mave-tarm kanal. Smerte, kvalme, opkast.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Handsker overvej stinkskab.

Stoffet er brandfarligt og ætsende.

Saltsyre:

Indånding:

Akut:

Irriterende evt. ætsende på slimhinder og i øvrige luftveje.

Høje koncentrationer 🡪 skader på væv og slimhinder 🡪 kramper, ødemer 🡪 kvælnings fare.

Langtidsvarende: gentagende langtidsvarende 🡪 bronkitis, blødninger fra næsens slimhinder samt tandkød.

Hud:

Akut:

Ætsende 🡪 koncentreret.

Irriterende 🡪 fortyndet.

Langtidsvirkende: Eksem, øget lysfølsomhed.

Øjne:

Direkte kontakt: Ætsning i øjets slimhinder og på hornhinden.

Indtagelse:

Side 24

Side - 24 -

Ætsning i mund, svælg, spiserør og mavetarmkanal 🡪 viser sig straks ved smerter, voldsomt opkast af

blod og blodtryksfald. Der kommer klæbrigt hvidt eller blodfarvet skum/slim med vævsstumper i

munden, slimet bliver senere gult eller brunt.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Stinkskab og handsker påkrævet.

Stoffet er ætsende.

Natriumhydroxid:

Indånding:

Akut forgiftning:

Støv af krystaller og aerosoler (dråbetåger) virker stærkt irriterende og ætsende på øvre luftveje

(uudholdelig påvirkning) medfører nysen, hoste, alm. ubehag og livstruende lunge ødem. Risiko for tilstødende lungebetændelse.

Langtidsvirkende.

Betændelsestilstand i bronkier som følge af vævsødelæggelse og forstørrede lymfeknuder.

Hud:

Akut:

Ætsende 🡪 efterlader dybe sår der heler langsomt, og kan efterlade ar.

Langtidsvirkende: Eksem.

Øjne:

Ætsning, sårdannelse. Ved direkte kontakt 🡪 varig skade 🡪 blindhed som følge deraf er set.

Indtagelse:

Akut:

Ætsende på slimhinder i mund, spiserør, mavetarmkanal.

Indtagelse af selv små mængder kan medføre død.

Langtidsvirkning:

Der er set forøgede tilfælde af kræft i spiserøret.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Brug stinkskab anvend handsker.

Stoffet er af karakter: Alvorlig ætsningsfare.

Pentan:

Indånding:

Akut forgiftning:

Dampe virker irriterende på de øvre luftvejes slimhinder kan bevirke udvikling af lungebetændelse.

Langtidsvirkende:

Risiko for skader på hjernen.

Hud:

Akut:

Affedtende: udslæt, tør, sprækkende hud.

Langtidsvarende:

Side 25

Side - 25 -

Eksem, udtørring, irritation.

Øjne:

Irritation.

Indtagelse:

Ved indtagelse af store mængder: mavesmerter og fordøjelsesbesvær.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Brug stinkskab og handsker.

Kaliumkarbonat:

Indånding:

Akut:

Irriterer slimhinder.

Langtidsvirkende:

Evt. skade af lunger.

Hud:

Irritation.

Øjne:

Irritation, ætsning af forbigående karakter.

Indtagelse:

Ætsningsskader i spiserør og mave.

Ved arbejde med stoffet bør anvendes:

Brug stinkskab anvend engangshandsker.

Stoffet er yderst brandfarligt.

Bilag 3

Eddikesyre:

Molarmasse = 60,052g/mol

Side 26

Side - 26 -

2,6 dimethylanilin (2,6 Xylidin):

Molarmasse = 113,216g/mol

Chloracetylchlorid:

Molarmasse = 112,936g/mol

N-(2,6-dimethylphenyl)-chloracetamid.

Molarmasse = 197,661g/mol

Side 27

Side - 27 -

Natriumacetat:

Molarmasse = 82,034g/mol

Toluen:

Molarmasse = 92,134g/mol

Diethylamin:

Molarmasse = 73,138g/mol

Lidocain, N-(2,6-dimethylphenyl)-(2-diethylamino)-acetamid:

Molarmasse = 248,326g/mol

K CO kaliumcarbonat:

2 3

Molarmasse = 138,210g/mol

Side 28

Side - 28 -

K CO kaliumcarbonat:

2 3

Molarmasse = 138,210g/mol

Side 29

Side - 29 -

Cyklisk reaktion:

Tilføres.

C H (CH) NH + CH ClCOCl C H (CH) NHCOCH Cl

6 5 2 2 2 2 6 5 2 2 2

+ C H (CH) NH^{+} Cl^{-}

6 5 2 2 3

C H (CH) NH + NaCl + CH COOH C H (CH) NH^{+} Cl^{-} +

6 5 2 2 2 3 6 5 2 2 3

CH COONa

3

Tilføres.

Falder ud af observation da eddikesyre er anvendt som opløsningsmiddel.

Udfældes som salt.

Bemærk: Natriumacetat og 2,6–dimethylanilin tilføres indtil reaktanterne er opbrugt. Da de er tilsat i ækvivalente mængder reagerer de afhængigt af hinanden, og reaktionen stopper således ved at de begge er opbrugte.

Side 30

Side - 30 -

BILAG 5

Andre metoder til bestemmelse af stoffers renhed/struktur:

Er man ikke tilfreds med 1H NMR spektret som fastlæggelse af strukturformel og renhed, kan man kombinere det med en eller flere af nedenstående metoder samt smeltepunktsbestemmelse og TLC

                                                              13 14  18
som begge er beskrevet i opgaven. Evt. kan optages NMR spektrografier for C, N, O eller

lignende.

Gaskromatografi:

Gaskromatografi benyttes i vid udstrækning til at analysere et stof kvalitativt og kvantitativt.

Blandingen der skal analyseres bringes på dampform, hvorefter den føres henover en stof (som regel på fast form) der bærer et flydende adsorptionsmiddel. Efterhånden som stofferne i blandingen forlader dette adsorptionsmiddel kan de påvises ved hjælp af måling på deres fysiske egenskaber, fx varmeledningsevnen [29]. Ulempen ved metoden er at den kun kan foretages for stoffer der kan bringes på dampform. Ofte anvendes gaskromatografi-analysen sammen med massespektrometri da denne splitter stofferne.

Massespektrometri^{30}:

I et massespektrometer er grundideen at spalte det stof der skal undersøges ved at bombardere det med elektroner. De positive brudstykker sorteres herefter ved at de med stor hastighed slynges ind i et magnetfelt, hvor de afbøjes mere eller mindre. Brudstykker med samme ladning men forskellig masse afbøjes forskelligt. Stykkerne sorteres på denne måde efter masse. Mængden af det pågældende brudstykke registreres. På denne måde er massespektrometri meget anvendelig for strukturopklaringer.

Forbrændingsmetode:

Ved forbrænding af et stof kan måles hvor mange % ilt, kvælstof og nitrogen der er i stoffet. Herefter ved man hvor mange % der er af andre stoffer [31]. På denne måde får man en ide om molekylsammensætningen i et stof. Kombineret med andre analyser er denne fortræffelig til at bestemme strukturformler.

Absorptionsmetode:

Ved brug af atomabsorptions analyse er det muligt at finde frem til om der skulle indgå nogle metaller, metoden er dog kvantitativ og ikke kvalitativ.

”Ved atomabsorption sprøjtes en opløsning af metalforbindelsen i passende koncentration ind i en flamme. Her sønderdeles stoffet til atomer. Derpå sender man lys af en bestemt bølgelængde (i virkeligheden et lille bølgelængdeinterval) ind gennem flammen og måler, hvor meget lysintensiteten formindskes på grund af absorption i metalatomerne. Dette vil være et mål for koncentrationen af det

pågældende metal i opløsninger^{32} ”.

Smeltepunktanalyse:

Kapillarrør: prøven anbringes i kapillarrør der er lukket i den ene ende (kan gøres over lille glasflamme, gjorde vi på HC Ørstedsinstituttet). Røret skal have en diameter på omkring 1mm.

Opvarmningen kan forgå i bad [33] eller på en varmeblok. Fælles for opvarmningstyperne er at det skal gå langsomt omkring smeltepunktet.

Apparaturet kan være så simpelt som et bægerglas med en klar væske, heri neddyppet et termometer hvorpå kapillarrøret er fæstnet med et gummibånd. På bunden af glasset varmes med bunsenbrænder

29

Munch-Petersen, Jon (et al) -Organisk Kemisk Syntese.

30

Jerslev, Bodil –Organisk kemi

31

Henriksen, Lars

32

http://www.ulab.ku.dk/kemi/vejledninger/uorgana_03.pdf

33

bad = væske i beholder.

Side 31

Side - 31 - og omrøring fortages med en spatel. Der findes også de komplekse udgaver som kaldes smeltepunktsmikroskoper [34]. Her kan smeltepunktet følges i enkeltheder, og ændringer i krystalstrukturen, der evt. er afledt af opvarmningen, kan observeres. Hertil kommer så at det kan blive endnu mere specificeret, ved brug af polarisationsmikroskop kan oplysninger omkring molekylforbindelser mm også observeres.

Prøven kan også anbringes direkte på en opvarmet blok (Bloc Maquenne [35]). Denne kan opvarmes langsomt med gas, og temperaturen måles direkte af et indbygget termometer.

På samme måde kan man have en elektrisk opvarmet blok (Bloc Veibel [36]), metoden er den samme.

34

Munch-Petersen, Jon (et al) –organisk kemisk syntese.

35

Munch-Petersen, Jon (et al) –organisk kemisk syntese.

36

Munch-Petersen, Jon (et al) –organisk kemisk syntese.

Side 32

INDEX | FREQUENCY | PPM | HEIGHT
1 | 2158.611 | 7.194 | 8.1
2 | 2123.175 | 7.075 | 5.8
3 | 2117.955 | 7.058 | 16.6
4 | 2113.011 | 7.042 | 25.2
5 | 1254.291 | 4.180 | 78.2
6 | 652.957 | 2.176 | 151.2
7 | 648.572 | 2.161 | 5.7

A
DETTE ER HYDROGEN ATOMET BUNDET TIL NITROGEN
DETTE ER DE TRE HYDROGEN ATOMER BUNDE TIL BENZEN RINGEN
DETTE ER DE TO HYDROGEN ATOMER MED BINDINGER TIL KULSTOF(12) I CH₂Cl
DETTE ER METHYL GRUPPERNE PÅ BENZEN RINGEN.
DETTE ER KLOROFORM
1,5 = [utydeligt i originalen]
4,5 = 3
3 = 2
9 = 6
MINIMAL URENHED/ET [utydeligt i originalen]
CH₃ CH₃ CH₂Cl H C N O Cl
9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm

KIMMES                              ‘

 C7085


 el,   stdih


       SAMPLE             DEC.  aT

 date   Dec  14 2004  dfry        300.078

 solvent   —   CDC13  dn               aL

 file            exp  dpwe             4


   ACQUISITION        oof                '
 sørg        300.079                  mm

 th           ne                         c

 at  |          M8    caf           11700

 mp             1884  terp           25.0

 w              00.5      PROCESSING

 fb             2500  wtfile

 bs                4  proc             ft

 town;            63  fn         not used

Ww               14

 dl            1.000  ver

 tof               0  wexp

 nt               15  was

 ct               16  wnt

 ale               5

 gain,      not used

     | Fags
 il  |             U

 in  |             n

 dp                Yo           .

     insu         |    &e

 i            wns        e2

(i                É
 Uj              151          y    Ny

 sc                '          Y

ve               Bt      |


 m j          an i      780

 rfl          735.4     2

 røg               4     &

 th                5    mr

 ins}        mm         WR

 m    fic  gh           £    4)

Side - 32 -

Side 33

INDEX | FREQUENCY | PPM | HEIGHT
1 | 2126.886 | 7.088 | 55.6
2 | 966.543 | 3.221 | 39.9
3 | 811.336 | 2.704 | 29.9
4 | 804.194 | 2.680 | 31.5
5 | 670.139 | 2.233 | 151.2
6 | 478.946 | 1.596 | 20.9
7 | 348.737 | 1.162 | 37.0
8 | 341.595 | 1.138 | 73.3
9 | 334.453 | 1.115 | 35.4

B
1/2
DETTE ER H'et SIDDENDE PÅ N EFTER BENZENRING
DETTE LILLE UDSVING SKYLDES KLOROFORM
DETTE ER DE 3 H'er PÅ BENZEN RINGEN
DETTE ER DE TO H'er VED C'et EFTER C'et MED DOBBELT BINDING TIL OXYGEN
DETTE ER DE 4 H'er VED C'ERNE KOBLET TIL N I AMINEN
DETTE ER 2xCH₃ I [utydeligt i originalen] RING
DETTE ER VAND.
(CH₃)₂ VED N.
CH₃ CH₃ H C N O
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 -0 -1 ppm
3.69 2.17 10.61 8.52 17.19 0.18 24.76 0.57 6.13 25.05 0.14

  STANDARD  1H OBSERVE


  expl   stdlh


        SAMPLE              DEC. & VT

  date    Dec 14 2004   dfrq       300.079

  solvent       COCI3   dn              HL

  file            exp   dpyr            a

     ACQUISITION        dof               (|

  sfrq        300.079   dn              nnn

) th               HL   dom               G

‘at             1,998   dof           11700

>               17984  temp           25.0

  sy           4500.5       PROCESSING

J fb             2600  wtfile

byl                 8   proc             ft

  tour             623  fn        not used


  i               i
  4             1.000  werr

Midt                0  wexp

AL                 64  wos             wit

 te                64  wot

T alock             n

  gain       not used

J)       Flags

AI                  n

   id               n

  ty                y
        DISPLAY

  sp           15.2

  vp           500.2


  s
  i               sg"
                  750


  he             4.00
   is          366.37

  rfl           715.5

  rip               0

  tl               20
   ins        100.000

  må   ede  ph

Side - 33 -

Side 34

STANDARD 1H OBSERVE
ACQUISITION
[utydeligt i originalen]
PROCESSING
[utydeligt i originalen]
PLOTTING
[utydeligt i originalen]
DISPLAY
[utydeligt i originalen]
CDCl3

INDEX  FREQUENCY                 PPM                      HEIGHT
1      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
2      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
3      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
4      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
5      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
6      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
7      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]
8      [utydeligt i originalen]  [utydeligt i originalen] [utydeligt i originalen]

3.6  3.4  3.2  3.0  2.8  2.6  2.4  2.2  2.0  1.8  1.6  1.4  1.2  ppm
Integralværdier: [utydeligt i originalen]

SPIN-SPIN VED KOBLING ML A og B
A KERNEN KAN SE 3 KERNER
DERFOR DETTE 1:3:3:1 [utydeligt i originalen]

SPIN-SPIN B KAN SE A'S
TO KERNER. DERFOR MØNSTRET
1:2:1

C  H  N  O  CH3  A  B
[utydeligt i originalen]

Side - 34 -