SRP om kræft og kompartmentmodeller i Matematik A og Biologi A

Side 1

Studieretningsprojekt

STX 3.g

Fag 1: Biologi A

Fag 2: Matematik A

Opgaveformulering:

Modermærkekræft

Redegør for udviklingen og behandling af kræft med særligt fokus på modermærkekræft og strålebehandling

Forklar kompartment-modellen der beskriver udviklingen af kræftceller under strålebehandling og find løsningen til de 3-koblede differentialligninger i modellen.

Analyser ud fra modellen betydningen af antallet af kræftceller i udgangspunktet og effekten af forskellige strålingsdoser for både kræftceller og raske celler. Vurder modellens anvendelighed.

Diskuter mulighederne for at mindske antallet af patienter med modermærkekræft fremadrettet.

Side 2

Abstract

This study examines the development of cancer cells and how it is treated medically. The first part explains some of the functions a normal cell has and how a normal cell grows to be a cancer cell.

The second part of the paper contains a description of what malignant melanoma is where it explains how the cancer cells develop to the treatment of the disease. The third part investigates radiation treatment with a compartment-model. It examines different doses of radiation and the significance of how many cancer cells there are at the beginning of the radiation treatment. In the end of the third part is an appraisal, if the model can be used in real life. The last part contains a discussion of how we can reduce the case of malignant melanoma. This study shows what a cancer cell is with a focus on malignant melanoma, and it shows that the compartment model can not be used in real life and what we can do to reduce the case of malignant melanoma.

Side 3

Indhold

1.Indledning ....................................................................................................................................................... 1

2. Celler .............................................................................................................................................................. 1

2.1 DNA .......................................................................................................................................................... 2

2.2 Gener ....................................................................................................................................................... 2

2.3 Cellecyklus ............................................................................................................................................... 3

3. Cancerceller ................................................................................................................................................... 3

3.1 De otte barriere ....................................................................................................................................... 4

3.2 Onkogen .................................................................................................................................................. 6

3.3 Tumorsuppressorgen ............................................................................................................................... 6

3.4 Metastaser ............................................................................................................................................... 7

4. Malignt melanom .......................................................................................................................................... 8

4.1 Typer af malignt melanom ...................................................................................................................... 9

4.2 Symptomer ............................................................................................................................................ 10

4.3 Diagnose og stadieinddeling .................................................................................................................. 10

4.4 Behandling ............................................................................................................................................. 11

5. Kompartmentmodel .................................................................................................................................... 13

5.1 Modellens løsninger .............................................................................................................................. 14

5.1a Løsning for 𝐿′(𝑡) .............................................................................................................................. 15

5.1b Løsning for 𝐵′(𝑡) .............................................................................................................................. 15

5.1c Løsning for 𝐷′(𝑡) .............................................................................................................................. 17

5.2 Stråledosis ............................................................................................................................................. 19

5.3 Cancercelle population .......................................................................................................................... 23

5.4 Modellens anvendelighed ..................................................................................................................... 24

6. Hvordan nedsætter vi malignt melanom tilfældene? ................................................................................. 25

7. Konklusion ................................................................................................................................................... 26

8. Litteraturliste ............................................................................................................................................... 28

9. Bilag ............................................................................................................................................................. 30 Bilag 1 .......................................................................................................................................................... 30 Bilag 2 .......................................................................................................................................................... 31 Bilag 3 .......................................................................................................................................................... 33

Side 4

1

1.Indledning

Ca. 35.000 får diagnosen cancer hvert år, hvor ca. 2300 af tilfældene er af typen malignt melanom, også kaldt modermærkekræft. Alle mennesker har risikoen for at udvikle cancer, og selvom behandlingen er blevet mere effektiv i årenes løb, er det stadig en sygdom, som er skyld i mange dødsfald hvert år. Men hvad er det, der sker i kroppen, når man ender med at udvikle en tumor opbygget af farlige cancerceller? Og hvordan kan man få cancercellerne til at forsvinde igen?

I denne opgave vil jeg undersøge cancercellers udvikling med et følgende fokus på malignt melanom.

Først vil jeg redegøre for en normal celles funktioner for derefter at beskrive, hvad der sker med den normale celle, når den udvikler sig til en cancercelle. Efterfølgende vil jeg redegøre for cancercellers egenskaber, hvor jeg kommer dybere ind på nogle af faktorerne i afsnittet. Derudover vil jeg redegøre for malignt melanom ved at bruge undersøgelser for cancercellen, samt lave nye undersøgelser om forløbet for malignt melanom, fra udviklingen af modermærkekræft til behandlingen, hvor jeg fokuserer på strålebehandling. Derefter vil jeg fremstille en kompartmentmodel, som jeg vil bruge til at undersøge betydningen af antallet af cancerceller i en tumor og til at undersøge effekten af forskellige stråledosisser for både cancerceller og raske celler.

Ved at analysere modellen kan jeg efterfølgende vurdere modellens anvendelighed i realiteten. Til sidst vil jeg ud af analysen og redegørelsen diskutere, hvad man kan gøre for at antallet af malignt melanom bliver mindre fremadrettet.

2. Celler

For at kunne forstå, hvad en cancercelle er, skal man have en grundlæggende viden om kroppens

normale celler. Mennesket er en flercellet organisme, som indeholder omkring 10^{14} eukaryote

celler. Vi har forskellige typer af celler, som f.eks. blodceller, epitelceller og lungeceller, som tilhører et eller flere steder i kroppen. Fælles for cellerne er deres opbygning, som kun varierer en smule fra type til type. Alle cellerne har en cellekerne, som omslutter arvematerialet. Rundt om cellekernen er der en væske, der kaldes cytoplasmaet, hvor alle cellens organeller flyder rundt i, som f.eks.

ribosomerne. Til sidst omsluttes cellen er en membran, som holder organellerne inde i cellen. [1]

1

Yubio A s. 41-42 + 52-54

Side 5

2

2.1 DNA

Det største organel i cellen er cellekernen. Den indeholder 23 par kromosomer, dvs. 46 kromosomer, som udgør størstedelen af vores arvemateriale. Kromosomerne består af kromatin, som er lange kæder af DNA, som har bundet sig til nogle histoner. Det er DNA’et, som koder for alle vores gener. Det er ikke alt DNA, der er placeret i cellekernen. En lille del er placeret i nogle af organellerne udenfor kernen. Det samlede arvemateriale kaldes for genomet. DNA’et består af grundstofferne carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen og fosfor, som sammen udgør 3 molekyler, der er en uorganisk syre, som er en fosforsyre, et kulhydrat, som er deoxyribose og en nitrogenholdig base, som kan være thymin, adenin, cytosin eller guanin. De tre molekyler kaldes samlet for et nukleotid. Det dannes ved, at en af baserne kobles på deoxyribose C1 og fosfor kobles på C5. DNA består af mange nukleotider sat sammen i en kæde. De er bundet sammen ved deoxyribose C3.

DNA-molekylets rumlige struktur er en dobbeltspiral, det betyder, at DNA’et består af to strenge; sense-strengen og antisense-strengen. Disse er to lange kæder af nukleotider, der er bundet sammen med hydrogenbindinger mellem baserne. DNA følger baseparringsreglen, som siger, at baserne thymin og adenin altid skal sidde overfor hinanden, og baserne guanin og cytosin altid skal sidde overfor hinanden, hvilket betyder, at de to DNA-strenge er komplementære. Den rækkefølge baserne sidder i kaldes for en nukleotidsekvens og den er interessant i forbindelse med gener og

dermed proteindannelsen.^{2}

2.2 Gener

Der er ca. 20.000 proteinkodende gener, som udgør 45 % af det samlede genom, hvilket betyder, at

55% er ikke-proteinkodende gener. Hvert gen består af en nukleotidsekvens, hvor rækkefølgen og antallet af nukleotider varierer fra gen til gen. Det er netop de proteinkodende gener, som er interessante i udviklingen af en cancercelle, hvilket jeg vender tilbage til senere. Dog er 45 % ikke-proteinkodende gener af genomet RNA-gener, som har en stor betydning i proteinsyntesen, hvor de proteinkodende gener bliver oversat og der bliver dannet proteiner. Tre sammensatte nukleotider koder for dannelsen af en aminosyre, som er det, proteinet er opbygget af. De tre nukleotider kaldes samlet for en triplet. Der findes 20 forskellige aminosyrer, samt en triplet for en startkode og tre tripletter for en stopkode. Start- og stopkoderne er vigtige, så man ved, hvornår

2

Yubio A s. 776-782

Side 6

3 genet begynder og stopper. Før stopkoden er der placeret en promoter, og efter stopkoden er der placeret en terminator, som er vigtige i proteinsyntesen.

Kort fortalt er proteinsyntesen inddelt i to processer, som er transkriptionen, der foregår i cellekernen og translation, der foregår i ribosomerne udenfor kernen. I transkriptionen bruges antisense-strengen til at lave et mRNA, som er en kopi af sense-strengen fra genets startkode til stopkode. Dog indeholder genomet både kodende nukleotider og ikke-kodende nukleotider, hvor de kodende kaldes for exons, og de ikke kodende for introns. Introns udgør 95 % af de proteinkodende gener, hvilket betyder, at exons ligger spredt mellem introns i genet. mRNA skal klippe introns væk, inden molekylet transporterer sig ud til ribosomerne, hvor translationen skal ske. I ribosomerne vil mRNA få påsat de tilhørende aminosyrer til stopkoden er nået, hvor mRNA løsner sig ribosomet, og dermed er der bundet en lang aminosyrekæde til ribosomet. Dermed kan kæden fungere som et protein enten i eller udenfor cellen. [3]

2.3 Cellecyklus

Udover gener er cellens cyklus også interessant i cancerbilledet. En celle befinder sig enten i interfasen eller i mitosen, der begge er faser i cellens cyklus. Interfasen udgør omkring 90-95 % af

cellens liv og består af 3 delfaser; nemlig 𝐺_{1}, 𝐺_{0} og 𝐺_{2}. I 𝐺_{1} -fasen vokser cellen til en fuldmoden
celle, hvor den kan forsætte mod mitosen eller den kan gå i 𝐺_{0}. 𝐺_{0} - fasen er en fase, hvor cellens

funktion kommer til udtryk. Efter det har cellen mulighed for at falde tilbage til cyklussen. De fleste

deler sig ikke igen. Hvis cellen ikke træder i 𝐺_{0} -fasen, indtræder den i 𝑆-fasen, hvor DNA’et bliver

kopieret ved DNA-replikation. Efterfølgende træder den ind i 𝐺
                                                    2

-fasen, hvor cellen gør sig klar til mitosen. I mitosen deler cellen sig. Selve mitosen er inddelt i fire faser; profase, metafase, anafase og telofase. Jeg vil ikke gå dybere i hver enkelt fase, men samlet vil modercellen efter mitosen være

                               4
blevet delt til to identiske datterceller.

3. Cancerceller

Hvad er en cancercelle så? En cancercelle er en normale celle, hvor der er opstået nogle uheldige mutationer. Mutationer opstår tit i cellerne, men det vil en normal celle opdage, hvorefter den vil dø i stedet for at dele sig og det er her cancercellerne og de normale celler adskiller sig. I det

3

Yubio A s. 791-794 + 805 - 808 + 814 - 820

4

Yubio A s. 785 - 788

Side 7

4 følgende afsnit vil jeg beskrive udviklingen af en cancercelle. Når en cancercelle er blevet udviklet, vil den dele sig og danne en samling af celler, som er det, man kalder en tumor. I op til 90 % af alle cancertilfælde opstår mutationerne i epitelceller, som er celler, der danner væv ved mange af kroppens overflader i både rør og ved organer. Epitelcellerne er derfor de første, som kommer i kontakt med udefrakommende stoffer. Nogle af de udefrakommende stoffer er cancerfremkaldende, hvilket betyder, at de kan ændre i cellens arvemateriale og dermed lave mutationer, som medfører, at en normal celle udvikler sig til en cancercelle. [5]

3.1 De otte barriere

For at en normal celle kan udvikle sig til en fuldmoden cancercelle, skal den igennem otte barrierer.

De otte trin er ikke ens for alle spirende cancerceller, hvilket betyder, at barriererne kan brydes i forskellige rækkefølger. På figuren forneden ses et eksempel på rækkefølgen af barriererne. Ved hver enkelt barriere kan flere forskellige mutationer skyldes, at barrieren bliver brudt. I nærværende afsnit vil der være en kort gennemgang af betydningen for barrierernes brud.

6

Når den første barriere brydes, skyldes det en mutation i et af reparationsgenerne. Det vil betyde, at cellen ikke vil kunne reparere DNA’et, hvis der skulle opstå skader. Dermed vil cellen forsætte sin deling med det skadede DNA.

5

Foghsgaard s. 13

6

Foghsgaard s. 16

Figur 1: De otte barrierer

Side 8

5

Den anden barriere omhandler en mutation i et proto-onkogen, som er gener, der er involveret i at signalere til cellen, at den skal dele sig. En mutation vil medføre, at cancercellen vil danne sit eget vækstsignal og dermed vil cancercellen kunne dele sig ukontrolleret, og cellen har dermed brudt barrieren.

Men før cellen kan dele sig helt ukontrolleret, skal den have brudt den tredje barriere. Når den brydes, er der sket en mutation i en af tumorsuppressorer generne. Disse regulerer mitosen ved at sende antivækstfaktorer til cellen, så mitosen stopper. Ved mutationen vil genet ikke kunne danne et af proteinerne, som sender antivækstsignalet til cellekernen og dermed vil cellen blive ved med at dele sig ukontrolleret.

Selvom cellen nu kan dele sig ukontrolleret, vil cellen stadig have evnen til apoptose, som er evnen til at begå selvmord. Ved en mutation i et af de gener i cellen, som kontrollerer cellens apoptose, vil cellen have brudt den fjerde barriere og cellen vil kunne undgå apoptose.

Cellen kan dog stadig dø, da det ikke kun er cellen selv, der kan dræbe den, men også immunforsvaret. Inden at den femte barriere er blevet brudt, vil immunforsvaret opfatte cancercellen som en fremmed mikroorganisme. En mutation i cancercellerne vil gøre, at cellen vil blive accepteret som en ufarlig celle af immunforsvaret og hermed vil barrieren være brudt.

Den spirende cancercelle har behov for næring og ilt ligesom normale celler. Dette problem løser cellen med angiogenese, som er dannelsen af blodkar. På dette tidspunkt, når cancercellen har brudt de foregående barrierer, er der dannet en tumor med spirende cancerceller. Endotelceller er cellerne, som sidder på indersiden af blodkarrene og har til opgave at få blodet spredt effektivt rundt i kroppen. Hvis kroppen mangler ilt eller næring udløser vækstfaktoren VEGF et nødråb, hvor endotelcellene vil komme med blodforsyning. Cancercellen får en mutation i et gen, som gør, at cellen selv kan producere VEGF, hvilket gør, at tumoren kan danne blodkar til at forsyne sin celledeling med, hvilket betyder, at den sjette barriere er brudt.

En hver celle har et bestemt antal gange, den kan dele sig. Når den har nået det antal, vil cellen dø uanset, om det er en cancer- eller normalcelle. Det skyldes, at der slides på kromosomernes telomere, som er i dens ender. Ved at cancercellen deler sig hurtigere end raske celler vil telomererne også hurtigere blive slidt ned og cellen vil dø. Men når cancercellen har brudt den syvende barriere, er der kommet en mutation i telomerase-genet. Det gør, at cancercellerne kan

Side 9

6 slide mere på kromosomenderne og dermed leve længere. Når den barriere er brudt, er der ikke flere begrænsende faktorer for cancercellen.

Den ottende og sidste barriere omhandler metasering. Her vil nogle mutationer gøre det muligt for kræftcellen at løsrive sig den primære tumor, hvor den kan sprede sig og danne metastaser. Hermed er den normale celle blevet til en fuldmoden cancercelle [7]

I de følgende afsnit har jeg valgt at beskrive tre af barriererne yderligere.

3.2 Onkogen

Når cellen bryder den anden barriere, bliver et proto-onkogen til et onkogen. For at cellen kan dele sig, behøver den fra nabocellen, en vækstfaktor, som er et lokalhormon. Cellen har på sin overflade en receptor, som vækstfaktoren kan binde sig til. Ved at receptoren forbinder cellens ydre med det indre, vil der blive sendt et signal videre ind i cellen til nogle andre proteiner, som igen sender signalet videre til andre proteiner, som er tættere på cellekernen. Disse proteiner danner altså en vækstsignalkæde og er blevet dannet ud fra proto-onkogener. Når signalet er ankommet til cellekernen, vil nogle proteiner, kaldet transkriptionsfaktorer, aktivere de gener, der danner proteinerne, som er med i mitosen. Det betyder, at en mutation i et af generne kan gøre, at cellen vil dele sig ukontrolleret og hermed er genet blevet til et onkogen. Mutationen kan både ske i gener, hvis proteiner er ved cellens ydre, i gener hvis proteiner er i cellens cytoplasma og i gener hvis proteiner er i cellekernen. Det er forskelligt, hvad mutationen medfører i de forskellige gener, men samlet for onkogenerne er, at de vil sende mere vækstsignal end i raske celler og dermed vil cellen kunne dele sig ukontrolleret. Jeg vil senere give en dybere forklaring på et onkogen og dens

mutation^{8}

3.3 Tumorsuppressorgen

Hvis cellen ikke behøver at dele sig mere, sender nabocellen nu en antivækstfaktor. På samme måde som når der kommer en vækstfaktor, binder antivækstfaktoren sig til den tilhørende receptor på cellens overflade. Nogle andre proteiner danner på tilsvarende måde en signalkæde, som aktiverer nogle gener, så de kan danne proteinerne, der sætter mitosen i bero. Generne, som danner de involverede proteiner, kaldes for tumorsuppressorgener, da de forhindrer dannelsen af en tumor.

7

Foghsgaard (et al.) s. 13 - 15 + 82 - 85, yubio A, s. 916 - 918

8

Foghsgaard (et al.) s. 29- 35

Side 10

7

Det betyder, at hvis der kommer en mutation i et tumorsuppressorgen, vil det medføre, at signalkæden ikke kan få signalet ned til cellekernen, og dermed vil cellen kunne dele sig ukontrolleret. Mutationen kan også her ske forskellige steder i antivækstsignalkæden og dermed er det også forskelligt, hvad mutationen gør i de forskellige tumorsuppressorgener, men samlet vil cellekernen ikke modtage signalet om at stoppe mitosen, hvilket betyder, at cellen har brudt den tredje barriere. Jeg vil senere beskrive to tumorsuppressorgener og deres mutationer [9]

3.4 Metastaser

En primær tumor kan metastasere, hvilket betyder, at en cancercelle har løsrevet sig tumoren og spredt sig. Cancercellen kan nu enten lave en sekundær tumor i det omkringliggende væv eller et andet sted i kroppen. Den primære tumor har dermed lavet metastaser. Når en metastase er et andet sted i kroppen end den primære tumor, er det en fjernmetastase. Det sker ved E-cadherin bliver inaktiveret, som er det, der samler cellerne. Cancerceller har den evne gennem mutationer, at den kan flytte sig. Ofte vil cancercellen lave metastaser i vævet omkring den primære tumor, men hvis den skal lave fjernmetastaser, skal cancercellen trænge fra vævet til lymfe- eller blodbanen. Det kan den gøre på flere måder. Ved en af måderne udnytter cancercellen sin evne til angiogenese, hvor tumoren får endotelcellerne bryde membranen, så cancercellen kan komme ud i blodbanen.

Normale epitelceller vil dø i blodbanen, så hvis en cancercelle har overlevet transporten gennem blodbanen, har cancercellen haft evnen til at undgå apoptose og immunsystemet. Cancercellen prøver at finde et nyt organ, som den kan invadere. Her vil den basale membran igen blive nedbrudt, samt vil den ekstracellulære matrix i vævet omkring organet blive nedbrudt. Det er nedbrydelsen af den ekstracellulære matrix, som gør, at cancercellen vil vokse, da nedbrydelsen frigiver vækstfaktor.

Hermed har den primære tumor dannet fjernmetastaser i et organ. Hvis cancerellen ender i lymfebanen, vil metastasen kunne være i en lymfeknude [10]

En cancercelle kan opstå alle steder i kroppen og cancertypen afhænger af placeringen af cancercellerne. Det er forskelligt, hvordan ens sygdomsforløb kommer til at se ud, alt efter om man har brystcancer, lungecancer eller noget helt tredje. Derfor dykker jeg ned i en af de mange typer af cancer nemlig malignt melanom, bedre kendt under navnet modermærkekræft.

9

Foghsgaard (et al.) s. 38 - 39

10

Foghsgaard (et al.) s. 75 - 79

Side 11

8

4. Malignt melanom

I dette afsnit vil et cancerforløb for malignt melanom være beskrevet fra, hvad et modermærke er til, hvordan man får cancercellen væk.

Modermærker, også kaldt nævus, er samlinger af melanocytter. Generelt er huden opbygget af keratinocyterne, der danner det flerlagede epidermis, hvor der mellem keratinocyterne ligger melanocytter og de dendritiskeceller, som man kender fra immunforsvaret. Melanocytter er dem, der producerer melanin, som er pigment. Ved malignt melanom udvikler cancercellerne fra melanocytterne. Det betyder, at malignt melanom af en af de 10 % af cancertilfældene, som ikke udgår fra en epitelcelle, som det er nævnt tidligere. Malignt melanom er en meget aggressiv og udbredt cancerform. Mange i aldersgruppen 15 - 49 år rammes af cancertypen, hvilket er anderledes i forhold til mange af de andre typer. Det skyldes bl.a. at melanocytterne er mere udsat for solen uv-stråling, som er en af de største faktorer i udviklingen malignt melanom, da strålerne kan give melanocytten en af de før omtalte uheldige mutationer.

I forbindelse med undersøgelser af malignt melanom, har forskere påvist 4 hyppige genmutationer.

Der drejer sig om onkogenet N-ras og tumorsuppressorgenerne p53, CDKN2A og CDKN2B i

kræftcellen ved malignt melanom.^{11}

Jeg vil beskrive betydningen af mutationerne for N-ras, p53 og CDKN2A i udviklingen af malignt melanom.

N-ras genet sidder på kromosom nummer 1. I proteinsyntesen bliver de oversat til proteinet N-Ras, som er en GTP-ase. Da det er et proto-onkogen, er proteinet et led i vækstsignalkæden. Dens funktion er at modtage signalet fra receptorerne og sende det videre. For at proteinet bliver aktiveret, skal den binde sig et molekylet GTP, og dermed kan den videresende vækstsignalet. Når proteinet har omdannet GTP til GDP, vil det ikke sende flere vækstsignaler, før den har modtaget nyt signal fra receptorerne. Ved at der sker en punktmutation af N-ras, hvor nukleinsyren nr. 35 i nukleotidsekvensen for genet udskiftes med thymin, vil genet forblive i sin binding med GTP, hvilket betyder, at proteinet vil blive ved med at sende vækstsignal til cellekernen. Dermed bryder cellen

den anden barriere.^{12}

11

Ringborg (et al.) s. 311 - 314, Foghsgaard (et al.) s. 13 + 90 & Ammunden

12

Genetics Home Reference: NRAS gene & Foghsgaard (et al.) s.34 - 37

Side 12

9

På kromosom 9 sidder CDKN2A, som koder for flere proteiner. Proteinerne p14 og p16 fungerer som

tumorsuppressor. p16 styrer cellens overgang fra 𝐺
                                         1

til 𝑆 sammen med reguleringsproteinet Rb. P16 binder sig til proteinerne CDK4 og CDK6, som gør, at Rb forbliver i sin binding med transkriptionsfaktoren E2F1, hvilket forhindrer, at E2F1-generne transkripteres, da dens proteiner

er afgørende i cellens overgang fra 𝐺_{1} til 𝑆. Ved at proteinerne ikke dannes, kan cellen ikke komme

videre i sin cyklus. En mutation vil medføre, at proteinet p16 vil være defekt, hvilket vil betyde, at den ikke vil kunne aktivere bremsningen af cellecyklussen. Kort sagt er p14s funktion at beskytte det vigtige tumorsuppressorgen p53 og indgår også i cellecyklussen, hvor en mutation vil medføre, at den ikke kan beskytte p53 mere. Denne mutation betyder, at cellen vil kunne danne en tumor. [13] En af de mest hyppige mutationer i forbindelse med udviklingen af en cancercelle, er i mutationen i p53 genet, som sidder på kromosom nummer 17. p53-proteinet stopper mitosen i celler, som er blevet beskadiget. Det er ikke proteinet i sig selv, der stopper mitosen, da proteinet er en transkriptionsfaktor. Det aktiverer p21 genet, som danner p21-protein, der hæmmer cellecyklussen på samme måde som p16. Mens cellecyklussen er stoppet, vil nogle reparationsenzymer ordne cellens DNA. Hvis reparationsenzymerne ikke kan redde cellen, vil p53-protienet aktivere nogle gener, som gør, at cellen begår apoptose. Hvis der kommer en mutation i p53-genet, vil proteinet være inaktivt, hvorved den ikke vil kunne aktivere bremsningen af cellecyklussen eller generne som medvirker i apoptose. Cellen vil derfor blive ved med at dele sig med sin DNA-skade og dermed er

endnu en barriere brudt.^{14}

4.1 Typer af malignt melanom

Malignt melanom kan inddeles i 5 typer, som kaldes superdicial spreading melanoma (SSM), lentigo maligna melanomer (LMM), akralt-lentiginøst malignt melanom (ALM), mucose-lentigeinøse melanomer (MLM) og nodulære melanomer (NM).

Den mest hyppige af typerne er SSM. Det er omkring 70 % af tilfældene, der udgør denne type.

Typen udvikler sig fra et dysplastisk naevi, som er et modermærke med celleforandringer. Et dysplastisk naevi er karakteriseret ved at have uregelmæssige kanter og pigmentering, samt en diameter over 5 mm. Dysplastiske naevi er i sig selv ufarlige, men deres celleforandringer kan gøre,

13

Genetics Home Reference: CDKN2A gene & Wikipedia: CDKN2A

14

Foghsgaard (et al.) s 47 + 55

Side 13

10 at det er et forstadie til at kunne udvikle sig til SSM. Ca. 5 % af maligne melanomer er typen LMM, som udspringer fra et lentigo maligna, som er en type af et modermærke, der har været på kroppen i mindst 15 år. Udviklingen af denne type skyldes ofte en kronisk solbelysning, hvilket er derfor, at det ofte er modermærker på hudområder, der er meget tilgængelig for sollys, som udvikler sig til maligna melanomer. Typen NM er ca. 10-15 % af tilfældene. Man er ikke sikker på om denne type udgår fra en af nævus typerne, men de er karakteriseret ved at være en nogenlunde afgrænset tumor, som har mørkepigmenter. De to sidste typer udgør en lille procentdel af malignt melanom.

MLM er en meget sjælden form, som opstår i vagina eller penis, hvor ALM er på fødder, hænder

eller under neglene.^{15}

4.2 Symptomer

Symptomerne for maligne melanom kan opstå ved alle typerne. Det er dog ikke alle, der mærker til dem. Et af symptomerne er, hvis nævus har ændret sin størrelse, form eller fået pigmentforandringer. Hvis nævus har vokset sig større end 6 mm i diameteren, kan det være et tegn på malignt melanom og derudover kan modermærkets pigmentceller skifte farve. Ofte bliver modermærkerne mørkere eller flerfarvet ved udviklingen af malignt melanom. Et andet symptom er, hvis kanterne bliver ujævne eller hvis nævus bliver tykkere, og dermed hæver sig mere fra huden.

Ved nogle tilfælde af malignt melanom, er der blevet dannet en skorpe over nævus og det har spontane blødninger, hvor såret ikke vil hele sig. Et tegn kan også være at modermærket ofte klør.

Modermærker kan godt ændre sig over år uden, at det betyder, at man har udviklet malignt melanom, men ved en hurtig ændring vil det ofte være et tegn på cancer. Ved en sen diagnose er

metasering også et symptom.^{16}

4.3 Diagnose og stadieinddeling

Når en patient har reageret på en eller flere af de overstående symptomer, vil der først blive taget en vævsprøve, hvor en patolog undersøger vævet for cancerceller. Hvis patologens undersøgelse påviser cancerceller i modermærket, får man diagnosen malignt melanom. Derfor skal der undersøges, hvilket stadie sygdommen er i for at effektivisere behandlingsforløbet. For malignt melanom bruges TNM-systemet til stadieinddelingen, hvor T står for dybden af tumoren, N står for, hvilket grad af spredning igennem nodes og M står for graden er metasering. Systemet vises i bilag

15

Karlsmark & Ringborg (et al.) s. 314

16

Jakobsen 1

Side 14

11

1. Der inddeles i stadium I til IV, som kan ses i figur 2.

Cancerceller i nævus spreder sig hurtigt og det bliver sværere at kurere, hvis der er kommet fjernmetastaser eller lymfeknudemetastaser. Hvis man derfor har malignt melanom i stadie III eller IV, vil man modtage efterbehandling, efter den primære behandling, for at N0, M0 nedsætte risikoen for tilbagefald. [17] Stadium IIB: T3b, N0, M0 og T4a,

I følgende afsnit forklares, hvordan malignt melanom behandles.

                   18
Figur 2: Kliniske stadier

4.4 Behandling

Malignt melanom behandles primært med et kirurgisk indgreb, hvor man ofte fjerner 1-2 cm omkring modermærket for at få fjernet de mulige metastaser i det omkringliggende væv. Hvis man har T1b vil man også fjerne en eller flere lymfeknuder omkring nævus. En statistik, som er udarbejdet af Kræftens Bekæmpelse, viser, at overlevelsen blandt mænd, som har fået diagnosen malignt melanom er 97 %, hvor 99 % af kvinderne overlever. Cancerformen har altså en høj overlevelsesprocent, hvilket må betyde, at man har en effektiv behandling mod sygdommen. Dog er der stadig patienter, hvor et kirurgisk indgreb ikke er nok og nogle gange slet ikke mulig. I sådan en situation bruges strålebehandling. Hvis malignt melanom er opstået på slimhinderne i f.eks.

hoved-hals regionen bruges der ofte stråler som behandling, da et kirurgisk indgreb kan blive for avanceret. Derudover kan strålebehandlingen også bruges efter en operation, hvis lægen bedømmer, at der er risiko for, at alle cancercellerne ikke er blevet fjernet under indgrebet. [19] Strålebehandling gives kun i det område, hvor der er malignt melanom, og derfor er strålebehandling en lokal behandling. Behandlingen indbefatter ofte ioniserende stråler, som enten er kraftige røntgenstråler og elektronstråler. Strålebehandlingen kan både gives indvendigt og

17

Jakobsen 2 & Jakobsen 3

18

Jakobsen 2

19

Jakobsen 4 & Hansen

KLINSKE STADIER

Stadium IA: T1a, N0, M0

Stadium IB: T1b, N0, M0 og T2a, N0,

M0

Stadium IIA: T2b, N0, M0 og T3a,

N0, M0

Stadium IIC: T4b, N0, M0

Stadium III: lymfeknudemetastaser

Stadium IV: fjernmetastaser

Side 15

12 udvendigt. Strålerne gives i enheden Gy, hvor en 1 Gy svarer til 1 joule pr. kg. Det er individuelt, hvor mange fraktioner [20] man skal have, hvornår man skal have dem og med hvilken stråledosis. For hver patient bliver der udviklet en behandlingsplan, som passer til deres sygdomsstadie. En generel standarddossering er på 2 Gy ved hver fraktion med 5 fraktioner om ugen, men de svinger meget

                21
for cancerpatienter.

På molekyleplan virker strålebehandlingen ved, at den ioniserende stråle rammer et atom, hvorved den høje energi kan rive elektronerne fra atomet, hvor elektronerne bliver til ioner. I nogle tilfælde kan elektronerne ramme cellens DNA med det samme, dog rammer elektronerne oftere et vandmolekyle, hvorved vandmolekylet bliver delt og dermed er der blevet dannet det, man kalder frie radikaler. Uanset om det er elektronerne eller de frie radikaler, som rammer DNA’et, vil der komme et brud på DNA’et, som medfører, at cellen ikke kan dele sig, hvilket kan føre til celledød.

Man kan ikke effektivisere strålebehandlingen så meget, at det kun er cancerceller, der bliver ramt og dør. Omkring tumoren er der mange raske celler, som også kan rammes og blive beskadiget eller dræbt af strålerne. Men da cancerceller deler sig oftere end de raske celler, vil cancercellerne være mere udsat for strålerne, samt at de hyppige delinger medfører, at cancercellens arvemateriale er mere ustabilt. Strålebehandlingen bliver også mere effektiv, hvis der er ilt tilstede. Det skyldes, at

der bliver dannet flere radikaler i molekylet 𝑅𝑂
                                       2

, som kan skade DNA’et. Det betyder altså, at jo mindre ilt vævet bliver forsynet med, jo mere resistente bliver cellerne overfor strålingen.

Derudover spiller cellecyklussen også en rolle i forhold til, hvor følsomme de raske- og cancercellerne er. Cellerne er mest følsomme i G

2- og M-fasen og derfor er det mest effektivt at ramme cancercellerne i disse faser. Da der er en forskel i følsomhed i cellecyklusfaserne, er der også en forskel i overlevelsen ved hver fraktion. Dog bliver forskellen mindre ved mere tæt ioniserende stråler. De beskadigede celler har en reparationsevne. Denne evne skal de beskadigede celler have lov til at udnytte, hvilket er derfor, at strålebehandlingen gives over flere fraktioner. I en effektiv behandling er der altså taget højde for, ved hvilket Gy, der beskadiger færrest raske celler, og hvor lang tid der skal være mellem fraktionerne for, at de raske celler har fået repareret skaderne mest muligt, hvor mindst muligt cancerceller har delt. Da tumoren ved malignt melanom betragtes som

20

En behandling på 15 minutter.

21

Ringborg (et al.) s. 121-123

Side 16

13 en stråleresistent, skal der bruges høje stråledosisser ved fraktionerne for at prøve at bryde

resistensen, der er tale om doser på over 6 Gy.^{22}

Ved at betragte en cancercelles population for malignt melanom, kan man ved matematisk modellering undersøge udbytte af forskellige Gy, samt kunne undersøge påvirkning for både raske celler og cancerceller ved varierende stråledosisser. Det behandles i følgende afsnit.

5. Kompartmentmodel

En kompartmentmodel er et redskab, der bruges ved matematisk modellering. Modellen bruges ofte til beskrivelsen af transporteringen af et stof ved at bruge et differentialligningssystem. Stoffet behøves ikke at være et fast stof, det kan også være en energi. En kompartmentmodel vises grafisk ved nogle kasser, som forbinder hinanden, hvilket er vist i figur 3 viser. Kasserne repræsenterer ofte stoffet, der skal beskrives, hvor nogle parametre ville føre stoffet videre til næste kasse, som er det

                           23
differentialligningerne beskriver.

Jeg vil gerne bruge kompartmentmodellen til at finde ud af udviklingen af både cancerceller og raske celler under en strålebehandling, hvor jeg ved brug af modellens løsning kan finde betydningen af forskellige stråledoser. Kompartmentmodellen skal i mit tilfælde beskrive ”transporteringen” af ioniserende stråler, hvor strålerne skal transportere levedygtige celler til beskadigede celler og beskadigede celler til døde celler.

Jeg laver en først en kompartmentmodel for effekten af strålebehandlingen for cancercellerne. Jeg ved, at efter en fraktion kan der stadig være levedygtige cancerceller og cancerceller, som enten er blevet beskadiget eller dræbt af de ioniserende stråler. Derfor skal modellen indeholde tre kompartments. 𝐿(𝑡) repræsenterer den første kasse, som antallet af levedygtige celler. Den næste kasse repræsenterer antallet af 𝐵(𝑡), som er antallet af beskadigede celler. Cellestrømmen fra de levedygtige til de beskadigede afhænger af den givende stråledosis, som beskrives ved 𝑝. Normalt omtales stråledosen med enheden Gy, men 𝑝 er målt i 𝑟𝑎𝑑/𝑚𝑖𝑛. En 𝑟𝑎𝑑 er det samme som 0,01 Gy. Den sidste kasse repræsenterer de døde celler 𝐷(𝑡), hvor cellestrømmen fra de beskadigede til de døde også afhænger af 𝑝. I modellen tager jeg højde for, at det er mere sandsynligt, at strålerne

22

Ringborg (et al.) s. 128 - 129 + 318 & Thomsen & Aarhus Universitetshospital: Hvad er strålebehandling

23

DTU Kemi s. 1 - 2

Side 17

14 gør en levedygtig cancercelle til en beskadiget cancercelle end, at en beskadiget celle bliver til en død cancercelle, da den levedygtige cancercelle har to raske DNA-strenge, mens de beskadigede cancerceller kun har en. Derfor indfører jeg et følsomhedsparameter for celler i 𝐿, som jeg kalder 𝑞

målt i 𝑟𝑎𝑑^{−1} og jeg indfører et følsomhedsparameter for celler i 𝐵, som jeg kalder 𝑤 målt i 𝑟𝑎𝑑^{−1}.

Jeg gør modellen så simpel som mulig, og derfor har jeg ikke taget højde for cellens reparationsmekanisme, hvor nogle af cellerne i 𝐵 til blive til 𝐿. Mine antagelser giver mig følgende

kompartmentmodel.^{24}

Figur 3: Kompartment-model 25

Jeg antager også, at cellestrømmen fra 𝐿 til 𝐵 og fra 𝐵 til 𝐷 er proportionale med antallet af celler, stråledosen og det tilhørende følsomhedsparameter. Cellestrømmen fra 𝐿 til 𝐵 kan beskrives med

                  ′
differentialligningen, 𝐿 ( 𝑡 ) =−𝑞· 𝑝 ·𝐿. Da cellestrømmen flyttes væk fra 𝐿’s kasse, sættes der et

minus foran parametrene. Da 𝐵’s kasse modtager cellestrømmen fra 𝐿, men også afsender en

                                                                         ′
cellestrøm til 𝐷, kan man beskrive cellestrømmen til kassen med differentialligningen, 𝐵 ( 𝑡 ) =𝑞·

𝑝 ·𝐿 − 𝑤· 𝑝· 𝐵. Den sidste kasse får kun en cellestrøm, derfor kan man beskrive kassens cellestrøm

                       ′
med differentialligningen, 𝐷 ( 𝑡 ) =𝑤·𝑝 · 𝐵.

Det betyder, at ud fra alle mine antagelser giver modellen differentialligningssystemet: [26]

𝐿^{′} ( 𝑡) =−𝑞·𝑝 · 𝐿

𝐵^{′} ( 𝑡) =𝑞· 𝑝· 𝐿 − 𝑤· 𝑝· 𝐵

𝐷^{′} ( 𝑡) =𝑤· 𝑝 ·𝐵

5.1 Modellens løsninger

Disse differentialligninger løser jeg analytisk, for at kunne beskrive udviklingen af antallet af

cancerceller ved forskellige stråledoser. Der indføres begyndelsesbetingelserne, at 𝐿 ( 0) =

24

DTU Kemi s. 5-6

25

DTU Kemi s. 6

26

DTU Kemi s. 6

Side 18

15

𝐿_{0},𝐵 ( 0) =𝐵_{0} og 𝐷 ( 0) =𝐷_{0}, det betyder at 𝐿_{0}, 𝐵_{0} og 𝐷_{0} er antallet af celler i starten i behandlingen

for hver kasse.

5.1a Løsning for 𝐿′(𝑡)

Jeg starter med at løse 𝐿^{′} ( 𝑡) =−𝑞· 𝑝 · 𝐿.

Jeg bruger sætning 11 fra Gyldendals Matematik, som vi har bevidst på klassen. Sætningen siger, at

                                  ′                                        𝑘𝑡
differentialligninger udtryk på formen 𝑦 =𝑘𝑦, har den fuldstændige løsning 𝑦 ( 𝑡 ) =𝑐· 𝑒 . Da

                                                       27
𝐿′(𝑡) er udtryk på formen, kan jeg bruge sætningen til at finde 𝐿(𝑡).

𝐿 ( 𝑡) =𝑐· 𝑒^{−𝑞·𝑝·𝑡}

Ved at have antaget, at 𝐿 ( 0) =𝐿_{0}, kan jeg isolere 𝑐 i ligningen og dermed finde den partikulære

løsning.

𝐿_{0} =𝑐· 𝑒^{−𝑞·𝑝·0}

⇕

𝐿_{0} =𝑐

Dvs. at løsningen til 𝑳^{′} ( 𝒕) er 𝑳 ( 𝒕) =𝑳_{𝟎} · 𝒆^{−𝒒·𝒑·𝒕}

5.1b Løsning for 𝐵′(𝑡)

Jeg indsætter løsningen for 𝐿 i differentialligningen 𝐵′(𝑡).

𝐵^{′} ( 𝑡) =𝑞· 𝑝 · ( 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞·𝑝·𝑡}) − 𝑤· 𝑝· 𝐵

For at løse denne ligning, vil jeg bruge sætning 14 fra Gyldendals Matematik, som jeg har bevist i

                                                                              ′
bilag 2. Sætningen siger, at den fuldstændige løsning til differentialligningen på formlen 𝑦 =

𝑏 ( 𝑥) − 𝑎 ( 𝑥) 𝑦, hvor 𝑎(𝑥) og 𝑏(𝑥) er kontinuerte funktioner med 𝑥 som variabel, kan udtrykkes ved
𝑦 ( 𝑥) =𝑒^{−𝐴} · ∫ 𝑏(𝑥)𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}^{)} 𝑑𝑥+ 𝑐𝑒^{−𝐴}, hvor c er en konstant og 𝐴(𝑥) er en stamfunktion til

( 𝑥) ( 𝑥)

𝑎(𝑥).^{28}

                                                 ′               −𝑞·𝑝·𝑡
Jeg bruger nu sætningen til at løse differentialligningen 𝐵 ( 𝑡 ) =𝑞·𝑝 · ( 𝐿 · 𝑒 ) − 𝑤· 𝑝· 𝐵,
                                                              0

hvor jeg finder den fuldstændige løsning.

27

Clausen (et al.) s. 202

28

Clausen (et al.) s. 205

Side 19

16

Jeg bruger en potensregneregel for at reducere.

𝐵 ( 𝑡) =𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} (∫𝑞𝑝 · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} · 𝑒^{𝑤𝑝𝑡} 𝑑𝑡+ 𝑐)

=𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} (∫𝑞𝑝 · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝} 𝑑𝑡+ 𝑐 )

) ·𝑡

Det giver mig den fuldstændige løsning

𝐵 ( 𝑡) =𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} ( · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝} + 𝑐)

𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

) ·𝑡

Jeg indfører begyndelsesbetingelse 𝐵 ( 0) =𝐵_{0}, som jeg bruger til at finde den partikulære løsning.

Jeg isolerer 𝑐 i ligningen.

𝐵_{0} =𝑒^{−𝑤𝑝·0} ( · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝} + 𝑐)

𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

) ·0

⇕

𝐵_{0} =1( · 𝐿_{0} · 1 + 𝑐)

𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

⇕

𝐵_{0} = · 𝐿_{0} + 𝑐

𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

⇕

𝑐=𝐵_{0} − · 𝐿_{0}

𝑞𝑝

𝑤𝑝 · 𝑞𝑝

Jeg indsætter 𝑐 i den fuldstændige løsning og reducerer.

Jeg starter med at gange ind i parentesen.

𝐵 ( 𝑡) =𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} ( · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝} + 𝐵_{0} − · 𝐿_{0})

𝑞𝑝 𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝 𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

) ·𝑡

=𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝} + 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · 𝐵_{0} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · · 𝐿_{0}

𝑞𝑝 𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝 𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

) ·𝑡

Side 20

17

Herefter bruger jeg en potensregneregel og omskriver:

𝐵(𝑡)= · 𝐿_{0} · 𝑒^{(}^{𝑤𝑝−𝑞𝑝−𝑤𝑝} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · · 𝐿_{0} + 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · 𝐵_{0}

𝑞𝑝 𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝 𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

) ·𝑡

= · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · · 𝐿_{0} + 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} · 𝐵_{0}

𝑞𝑝 𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝 𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

Jeg gør løsningen pæn ved at sætte et udtryk uden for en parentes.

𝐵 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}

𝑞𝑝

𝑤𝑝 − 𝑞𝑝

Jeg kan fjerne 𝑝 i brøken_{𝑤𝑝−𝑞𝑝}^{𝑞𝑝}, da jeg ganger den samme værdi 𝑝 på alle led, hvilket betyder, at

brøkens værdi bliver det samme, selvom jeg fjerner 𝑝.

𝐵 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}

𝑞

𝑤− 𝑞

                                                                   𝒒
                                                                           −𝒒𝒑𝒕
Dermed er den partikulære løsning på differentialligningen 𝑩′(𝒕) er 𝑩 ( 𝒕 ) = · 𝑳 ( 𝒆 −
                                                                        𝟎
                                                                   𝒘−𝒒

𝒆^{−𝒘𝒑𝒕}) + 𝑩_{𝟎} · 𝒆^{−𝒘𝒑𝒕}

5.1c Løsning for 𝐷′(𝑡)

Jeg indsætter løsningen for 𝐵 i differentialligningen 𝐷′(𝑡).

𝐷^{′} ( 𝑡) =𝑤· 𝑝 ·( · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡})

𝑞

𝑤− 𝑞

For at løse differentialligningen integrerer jeg.

Jeg starter med at gange ind i parenteserne for at omskrive udtrykket.

𝐷 ( 𝑡) =∫𝐷 ( 𝑡) 𝑑𝑡=∫𝑤𝑝 ( · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡})𝑑𝑡

′ 𝑞

𝑤− 𝑞

=∫ · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝑤𝑝 ·𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} 𝑑𝑡

𝑤𝑝 · 𝑞
𝑤− 𝑞

=∫ · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + 𝑤𝑝 · 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} 𝑑𝑡

𝑤𝑝 · 𝑞 𝑤𝑝 · 𝑞

𝑤−𝑞 𝑤−𝑞

Jeg integrerer og omskriver.

Side 21

18

𝐷 ( 𝑡) =− · · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − · (−) · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} − · 𝑤𝑝 · 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + 𝑐

1 𝑤𝑝 · 𝑞 1 𝑤𝑝 · 𝑞 1

𝑞𝑝 𝑤−𝑞 𝑤𝑝 𝑤−𝑞 𝑤𝑝

=− · · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} + · · 𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} − 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + 𝑐

1 𝑤· 𝑞 1 𝑤· 𝑞
𝑞 𝑤− 𝑞 𝑤 𝑤− 𝑞

Jeg sætter et udtryk uden for en parentes, og dermed har jeg fundet den fuldstænge løsning.

𝐷 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} · ( −) − 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + 𝑐

𝑤· 𝑞 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡}
𝑤− 𝑞 𝑤 𝑞

Jeg indfører begyndelsesbetingelsen 𝐷 ( 0) =𝐷_{0}, som jeg bruger til at finde den partikulære løsning.

Jeg isolerer 𝑐 i ligningen.

𝐷_{0} = · 𝐿_{0} · ( −) − 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝·0} + 𝑐

𝑤· 𝑞 𝑒^{−𝑤𝑝·0} 𝑒^{−𝑞𝑝·0}
𝑤− 𝑞 𝑤 𝑞

⇕

𝐷_{0} = · 𝐿_{0} · ( −) − 𝐵_{0} + 𝑐

𝑤· 𝑞 1 1
𝑤− 𝑞 𝑤 𝑞

Jeg ganger et led en i parentesen.

𝐷_{0} =𝐿_{0} ( −) − 𝐵_{0} + 𝑐

𝑤· 𝑞 𝑤· 𝑞
( 𝑤− 𝑞) · 𝑤 ( 𝑤− 𝑞) · 𝑞

⇕

𝐷_{0} =𝐿_{0} ( −) − 𝐵_{0} + 𝑐

𝑞 𝑤

𝑤− 𝑞 𝑤− 𝑞

⇕

𝐷_{0} =𝐿_{0} · (−1) − 𝐵_{0} + 𝑐

⇕

𝑐=𝐿_{0} + 𝐵_{0} + 𝐷_{0}

Jeg indsætter 𝑐 i den fuldstændige løsning, hvorved jeg får den partikulære løsning.

Side 22

19

𝐷 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} · ( −) − 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + ( 𝐿_{0} + 𝐵_{0} + 𝐷_{0})

𝑤· 𝑞 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡}
𝑤− 𝑞 𝑤 𝑞

Dvs. at løsningen til den sidste differentialligning 𝑫′(𝒕) er

𝑫 ( 𝒕) = · 𝑳_{𝟎} · ( −) − 𝑩_{𝟎} · 𝒆^{−𝒘𝒑𝒕} + ( 𝑳_{𝟎} + 𝑩_{𝟎} + 𝑫_{𝟎})

𝒘 · 𝒒 𝒆^{−𝒘𝒑𝒕} 𝒆^{−𝒒𝒑𝒕}
𝒘 − 𝒒 𝒘 𝒒

Opsamlende har jeg fundet løsningerne

𝐿 ( 𝑡) =𝐿_{0} · 𝑒^{−𝑞·𝑝·𝑡}

𝐵 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} ( 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡} − 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}) + 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡}

𝑞

𝑤− 𝑞

𝐷 ( 𝑡) = · 𝐿_{0} · ( −) − 𝐵_{0} · 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} + ( 𝐿_{0} + 𝐵_{0} + 𝐷_{0})

𝑤· 𝑞 𝑒^{−𝑤𝑝𝑡} 𝑒^{−𝑞𝑝𝑡}
𝑤− 𝑞 𝑤 𝑞

5.2 Stråledosis

For at bruge modellen skal jeg indsætte værdierne for parametrene. Jeg sætter

følsomhedsparameteret 𝑞 til at være 4 · 10^{−3} 𝑟𝑎𝑑^{−1}, og da beskadigede celler, som sagt, er mere
følsomme overfor strålerne sættes 𝑤 til at være 0,5 · 𝑞, hvor jeg derfor antager, at beskadigede

celler er dobbelt så følsomme som levedygtige celler. For at følsomhedsparametrene passer bedst til modellen, er det nødvendigt at få præcise data fra læger. Derfor er følsomhedsparametrene en logisk antagelse. Ved at lade følsomparametrene være fast kan man undersøge udviklingen af cancerceller ved forskellige stråledosisser, som opfylder de antaget følsomhedsparameter værdier, ved at ændre på 𝑝.

Samme model bruger jeg til at beskrive udviklingen af raske celler ved strålebehandling. Da raske cellers følsomhed for stråler er mindre end cancercelle, skal følsomhedsparametrene ændres i

modellen for raske celler. Jeg antager, at 𝑞 er en_{10}^{1} af cancercellernes følsomhed, så 𝑞_{𝑟𝑎𝑠𝑘} =4 ·
10^{−4} 𝑟𝑎𝑑^{−1} og lader 𝑤_{𝑟𝑎𝑠𝑘} være den samme som 𝑤. For begge modeller sætter jeg 𝐿_{0} =1,𝐵_{0} =0

                                         29
og 𝐷 =0, for at få en andelsfordeling af cellerne.
    0

29

DTU Kemi s. 7

Side 23

20

Jeg laver et Excel fil, hvor jeg bruger løsningerne til modellen og de antaget parameterværdier. I filen lader jeg løsningerne være afhængige af parametrene, hvor jeg ved at låse bestemte parameter fast, kan ændre dem. Derfor vil resultaterne for modellen også ændres, når en af parametrene gør.

Denne fil vil jeg bruge til at undersøge udviklingen af cancerceller og raske celler ved forskellige stråledoser, ved at ændre på 𝑝 i filen og sammenligne graferne for hver model. Filen er vist i bilag 3 Jeg ved, at stråledosen skal være over 6 gy. pr. fraktion, når man har malignt melanom. Jeg antager, at man får 5 fraktioner om ugen á 15 minutter. Der er 600 rad pr. fraktion. Det vil sige, at der gives

40 𝑟𝑎𝑑/𝑚𝑖𝑛. Jeg indsætter 𝑝=40 i Excel filen. Graferne ser således ud:

30

På figuren kan man se, at der ikke er flere cancerceller efter 68 minutter, hvor der behandles med

40 𝑟𝑎𝑑/𝑚𝑖𝑛, hvis man tilsvarende ser på figuren for raske celler ved 68 minutter, kan man se, at ca.

17 % af cellerne er døde, ca. 34 % er levedygtige og ca. 49 % er blevet beskadiget.

Som nævnt tidligere er en standard stålbehandling på 5 fraktioner om ugen med en stråledosis på

2 Gy. Det er en daglig dosis på 200 rad om dagen, hvilket vil sige, at der stråles med 13 𝑟𝑎𝑑/𝑚𝑖𝑛.

Jeg sætter 𝑝=13 i filen og analyserer graferne.

30

Bilag 3

Figur 4: Grafer for cancerceller og raske celler, når p=40

Side 24

21

                                            31
Figur 5: Grafer af cancerceller og raske celler, når p=13

Når man stråler 13 𝑟𝑎𝑑/𝑚𝑖𝑛, kan man se på figuren, at cancercellerne er døde efter 204 minutter, hvis man så ser på figuren for raske celler vil ca. 17 % være døde, ca. 34 % vil være levedygtige og

49 % vil være beskadiget.

Ved at have analyseret figurerne og betragtet resultaterne i Excel filen, når jeg har ændret 𝑝, kan jeg se, at modellen viser, at effekten af stråledosis er det samme i forhold til at skåne flest raske celler. Det betyder, at når strålerne har dræbt alle cancercellerne, er det den sammen andelsfordeling for de raske celler til tidspunktet, hvor cancercellerne er blevet udryddet. Det eneste, som ændrer sig, er tidspunktet, hvor cancercellerne er døde. Modellen viser altså, at jo højere stråledosis, jo hurtigere vil man kunne dræbe cancercellerne, og dermed vil en høj dosis ifølge modellen være mest effektiv.

Jeg vil undersøge, hvilken betydning ændringen af 𝑞 har. Jeg sætter 𝑝=40 og ændre på 𝑞.

Jeg starter med at sætte 𝑞=5 · 10^{−3}, som giver mig følgende figur.

31

Bilag 3

Side 25

22

                                                −3
                                                  32
Figur 6: Grafer for cancerceller og raske celler, når q=5 · 10

Her kan man se, at når cancercellerne er mere følsomme end antaget, dør de efter 54 minutter. Hvis man kigger på andelsfordelingen for de raske celler, er det stadig 17 % som dør, 34 % er levedygtige og 49 % er beskadiget.

Jeg prøver at gøre følsomheden for cancercellerne mindre end antaget ved at sætte 𝑞=3 · 10^{−3}
og 𝑝=40. Ud fra figuren vises resultatet.

                                                −3
                                                  33
Figur 7: Grafer for cancerceller og raske celler, når q=3 · 10

Det ses, at cancercellerne er døde efter 90 minutter ved en mindre følsomhed end antaget, hvor fordelingen for de raske celler stadig er den samme.

Ud fra analysen af figurerne, kan jeg se, at hvis cancercellerne har en lavere følsomhed end antaget, vil behandlingen blive længere og modsat, hvis cancercellerne har en højere følsomhed end antaget,

32

Bilag 3

33

Bilag 3

Side 26

23 vil behandlingen blive kortere. Analysen viste også, at 𝑞 ikke ændrer andelsfordelingen af de raske celler.

For at andelsfordelingen for de raske celler skal ændre sig, skal forskellen mellem de raske cellers og cancercellernes følsomhed være større. Det vil betyde, at flere raske celler vil overleve til tidspunktet, hvor cancercellerne er døde.

5.3 Cancercelle population

Jeg vil også finde ud af, hvad antallet af cancerceller i udgangspunktet har af betydning ifølge

modellen. For at jeg kan finde ud af det, skal jeg ændre 𝐿_{0}, så det skal repræsentere en

cellepopulation. Jeg antager, at en cancercelle er på størrelse med en typisk celle og har dermed en

diameter på 10 𝜇𝑚^{34}. I bilag 1 ses en oversigt over TNM-systemet, hvor man kan se, at en tumor i

et modermærke er omkring 0,8 mm (800 𝜇𝑚) i diameteren. Jeg antager, at både tumoren og cellerne er formet som en kugle. Derfor beregner jeg rumfanget af en tumor og en celle med formlen

        4
              3
𝑉     =  · 𝜋· 𝑟 .
 𝑘𝑢𝑔𝑙𝑒
        3

𝑉_{𝑐𝑒𝑙𝑙𝑒} = · 𝜋· 5^{3} ≈523,5988

4

3

𝑉_{𝑡𝑢𝑚𝑜𝑟} = · 𝜋· 400^{3} ≈2,680826· 10^{8}

4

3

Ved at udregne^{𝑉_{𝑡𝑢𝑚𝑜𝑟}}_{𝑉_{𝑐𝑒𝑙𝑙𝑒}} kan jeg finde ud af, hvor mange cancerceller der er i en tumor med i diameter

på 800 𝜇𝑚.

𝑐𝑎𝑛𝑐𝑒𝑟𝑐𝑒𝑙𝑙𝑒𝑟= ≈512000

2,680826· 10^{8}

523,5988

Det betyder, at 𝐿_{0} =512000

Jeg bruger samme følsomhedsparameter og sætter 𝑝=40, da tumorstørrelsen er taget ud fra
modermærketumorstørrelsen, samt sætter jeg 𝐿_{0} =512000 i Excel filen. Jeg aflæser 𝑡 ved 𝐷 ( 𝑡) =
512000 i regnearket. Dvs. at 𝑡=182. Det betyder, at der går 180 minutter før tumoren er væk.

34

Wikipedia: Celle (biologi)

Side 27

24

Jeg betragter på samme måde en tumor på 10 mm. Jeg bruger samme fremgang, hvilket viser, at

𝐿_{0} =1000000, når tumoren er 10 mm i diameteren. Jeg indsætter 𝐿_{0} i Excel arket og aflæser 𝑡 når
𝐷 ( 𝑡) =1000000. Dvs. at 𝑡 =192, hvilket betyder, at der går 192 minutter før tumoren er væk.

Til sidst vil jeg betragte en mindre tumor på 0,5 mm i diameter. Jeg bruger samme fremgangsmåde

som før og får at 𝐿_{0} =125000, når tumoren har en diameter på 0,5 mm. Jeg aflæser igen 𝑡 når
𝐷 ( 𝑡) =125000. Dvs. at 𝑡=166, når tumoren er dræbt.

Ud fra disse tre resultater, kan jeg se, at modellen viser, at betydningen af antallet af cancerceller i udgangspunktet ikke er særlig stor. Som sagt er der mange som får 5 fraktioner om ugen á 15 minutter. Det betyder, at betydningen af antallet af cancerceller i udgangspunktet er ca. 1 - 2 fraktioner, hvilket ikke er meget i forhold til, at nogle behandlingsforløb kan vare op til 8 uger, dvs.

omkring 40 fraktioner.

5.4 Modellens anvendelighed

Man kan diskutere modellens anvendelighed i virkeligheden. Da modellen er lavet simpel, er der kun taget højde for cellernes forskellige følsomheder for stråler. Både raske celler og cancerceller har en reparationsmekanisme, som vil gøre, at nogle af de beskadigede celler bliver til levedygtige igen i pausen mellem fraktionerne. Derudover vil cancercellerne stadig kunne dele sig uhæmmet i pauserne mellem fraktionerne, hvilket betyder, at der vil være flere cancerceller, ved næste fraktion i forhold til i slutningen af den forrige fraktion. Men pauserne er vigtige i forhold til de raske celler, da cellerne skal have lov til at opbygge lidt af det raske væv igen til næste fraktion. Hvis man skulle tage højde for celledelingen, skulle man være opmærksom på, at cancercellerne ikke deler sig lineært men eksponentielt under strålebehandlingen. Det skyldes, at efter første fraktion er der stadig mange cancerceller, der deler sig i pausen og populationen vokser sig større, men stadig mindre end udgangspunktet. Efter anden fraktion er der lidt færre cancerceller end efter første fraktion, hvilket betyder, at der er færre til at dele sig og dermed vokser populationen heller ikke lige så meget som før til den tredje fraktion. Dette fænomen sker efter hver fraktion, men til sidst er der ikke flere cancerceller, der kan dele sig og dermed er patienten rask. Man kan derfor også formode, at behandlingstiden er længere i virkeligheden ift. hvad modellen viser.

Der er også en stor forskel i cancercellernes følsomhed over for strålingen. Det betyder, at for at gøre modellen mere anvendelig, er det en stor fordel at vide præcis, hvor følsom cancercellerne og

Side 28

25 de raske celler er over for stråler. Cancercellerne i malignt melanom betragtes som stråleresistente, hvilket betyder, at cancercellernes følsomhed er lille. Derfor skal man tage højde for, hvor canceren er i kroppen, hvis modellen skal anvendes.

Dog vil jeg vurdere, at modellen er for simpel til at kunne være med til at bestemme et behandlingsforløb for en patient med cancer generelt. Hvis modellen anvendes i virkeligheden, vil den kunne give et overblik over et muligt antal af fraktioner for patienten, men ved at der kun er taget højde for få faktorer, vil modellens resultat være meget usikkert.

6. Hvordan nedsætter vi malignt melanom tilfældene?

Man kan selv gøre noget aktivt for at mindske antallet af malignt melanom tilfælde. Da uv-stråler er en af de primære faktorer i udviklingen af cancerceller i nævus, kan man være opmærksom på, hvor meget uv-stråling man udsætter sin krop for. Solbadning er almindeligt i Danmark, hvilket gør, at det er meget svært for mange at holde sig væk fra solen, men man ved, at hvis kroppen ikke modtager så meget uv-stråling, vil risikoen for at udvikle malignt melanom også blive mindre. Dog er uv-stråling ikke den eneste faktor, som kan udløse mutationerne i cellen, så hvor meget antallet af tilfælde mindskes, kan muligvis være begrænset.

Man har også fundet ud af, at immunterapi, der bruges til behandling af malignt melanom, hvor de ikke kan operere, kan virke forebyggende for tilbagefald. Formålet ved immunterapi er at bruge kroppens eget immunforsvar til at ødelægge cancercellerne. Lægemiddelet ipilimumab bruges som immunterapi mod malignt melanom. Det er et immunregulerende middel, som stopper produktionen af nogle proteiner, som hæmmer immunforsvarets celler. Det er vist, at immunforsvarets celler bliver stærkere, hvilket bevirker, at de kan bekæmpe cancercellerne. Det betyder, at ved, at man forsætter med at indtage ipilimumab som en efterbehandling, vil det mindske risikoen for, at en cancerpatient får et tilbagefald. Lægemiddelet har vist at have en effekt på hver femte patient. På den måde kan man altså bruge ipilimumab til at mindske antallet af tilfælde. Man skal dog tage højde for, at bivirkningerne for ipilimumab er omfattende, som er diarré, stofskifteproblemer og betændelsestilstande i tarmen, som kan medføre, at der kommer hul på tarmen. Det er bivirkninger, som kræver behandling, hvilket gør, at selvom immunterapien mindsker antallet af tilfælde, vil mange vælge det fra som en efterbehandling. På nuværende tidspunkt bliver der forsket i at finde en mere skånsom og effektiv behandling af immunterapi til malignt melanom,

Side 29

26 hvor de tester forskellige antistoffer. Der er en mulighed for, at immunterapien vil kunne fungere på samme måde som ipilimumab, og dermed vil der komme et nyt forebyggende middel mod malignt melanom, som flere vil vælge, hvilket kan mindske tilfældene af tilbagefald. [35] Hvis man har fået en mutation i det før omtalte CDKN2A gen, samt CDK4, BAP1 eller MC1R, kan malignt melanom være arveligt. Det sker ved, at genmutationerne bliver nedarvet til næste generation og dermed har generationen en større risiko for at udvikle cancer, da cellen allerede har brudt en af barriererne. Hvis man derfor har malignt melanom i familien, kunne en mulighed for at mindske tilfældene være at tage en gentest. Selve testen kan ikke mindske antallet af tilfælde, men ved at en af mutationerne bliver påvist, vil patienten blive bevidst om, at der er en øget risiko for malignt melanom. Ved at man er bevidst om det, vil personen højst sandsynlig være mere opmærksom på, ikke at udsætte sig selv for cancerfremkaldende stoffer, hvilket så vil mindske antallet af tilfælde. Det har også en anden fordel at tage en gentest, da man ved, at ens risiko er øget, vil man også være mere opmærksom på modermærkerne på kroppen og derfor vil man kunne opdage, hvis der er udviklet cancer i ordentlig tid, hvilket øger overlevelsesmuligheden. [36] Generelt kan man nedsætte tilfældene af cancer ved at undgå cancerfremkaldende stoffer, som f.eks. rygning, alkohol og uv-stråling. Der er allerede mange, der kender til de fremkaldende stoffer, men kampagnerne er ikke tydelige nok i, hvad stofferne egentlig kan medføre. Det betyder, at nogle tydeligere og flere kampagner, vil give befolkningen mere viden, der i sidste ende kan mindske antallet af tilfælde generelt.

7. Konklusion

Jeg kan ud fra mine undersøgelser konkludere, at den fuldmodne cancercelle er udviklet, når en normale celle har brudt de otte barrierer. Det indbefatter, at cellen skal have minimum otte mutationer i nogle specielle gener, før det er en fuldmoden cancercelle. Jeg fandt ud af, at der var fire genmutationer, som patienter med malignt melanom ofte havde. Det viste, hvordan cancercellerne i malignt melanom bl.a. har brudt nogle af barriererne. Derudover viste mine undersøgelser, hvordan man afgør behandlingsforløbet og hvilken behandling, som var bedst ift.

malignt melanom. Jeg fandt ud af, at man behandlede primært med operation, og at

35

Weber & Sammenslutningen af Kræftafdelinger: TIL-2 & Ditzel

36

Jakobsen 5 & Gaardsted

Side 30

27 strålebehandling kun blev brugt, hvis den primære behandling ikke var mulig. Ud fra en opstillet kompartmentmodel undersøgte jeg effekten af forskellige stråledoser og betydningen af antallet af cancerceller i starten af strålebehandling. Jeg kunne ud fra brugen af modellen konkludere, at man kunne dræbe cancercellerne hurtigere ved en højdosis, samt at behandlingsforløbet blev kortere, jo mindre cancerceller, der var i udgangspunktet. Ud fra disse betragtninger kan jeg konkludere, ved brug af mine undersøgelser om cancerceller og malignt melanom, samt kompartmentmodellen, at den opstillede model ikke var præcis nok, til at kunne anvendes i virkeligheden. Til sidst kan jeg konkludere, at der er flere metoder, man kan bruge til at mindske antallet af malignt melanom fremadrettet.

Side 31

28

8. Litteraturliste

Ammunden, Ida Nymand et al.: De hyppigste kræftformer, Kræftens bekæmpelse, 16/01-2018, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/fakta-om-kraeft/kraeft-i-tal/de-hyppigste-kraeftformer/
(besøgt d. 18/12-2018)
Clausen, Flemming et al. (2007): Gyldendals Gymnasiematematik Grundbog A, Nordisk Forlag A/S,

1. udgave.

Ditzel, Henrik Jørn: Effektiv og skånsom immunterapi til modermærke-, blære- og brystkræft,

Kræftens bekæmpelse, på https://www.cancer.dk/detgaarpengenetil/vis/effektiv-og-skaansom-
immunterapi-til-modermaerke-blaere-og-brystkraeft/ (besøgt d. 15/12-2018)

DTU Kemi (2005): Materiale til SRP lavet af DTU kemi på

file:///C:/Users/Computer/Downloads/DTU-Kemi-Eksempler-p%C3%83%C2%A5-

differentialligningsmodeller%20(2).pdf

Foghsgaard, Lasse et al. (2001): Bogen om kræft, Erhvervsskolernes Forlag.

Genetics Home Reference: CDKN2A gene, Genetics Home Reference, august 2018, på

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/CDKN2A (besøgt d.11/12-2018)

Genetics Home Reference: NRAS gene, Genetics Home Reference, december 2014, på

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NRAS (besøgt d.11/12-2018)
Gaardsted, Anne Møller: Arvelige forhold, Kræftens bekæmpelse, 10/08-2018, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/fakta-om-kraeft/aarsager-til-kraeft/aarsager-arvelighed/
(besøgt d. 16/12-2018)
Hansen, Kanstrup Nina et.al: Statisk om modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 22/01-2018, på
https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/statistik-modermaerkekraeft/
(besøgt d. 13/12-2018)
Jakobsen , Anette S. et al. (5): Årsager til modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 11/09-2018,
på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/aarsager-modermaerkekraeft/
(besøgt d. 16/12-2018)
Jakobsen, Anette S. et al (1).: Symptomer på modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 01/09-
2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/symptomer-
modermaerkekraeft/ (besøgt d. 9/12-2018)

Jakobsen, Anette S. et al (2): Diagnose og stadieinddeling af modermærkekræft, Kræftens

bekæmpelse, 01/09-2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-
melanom/diagnose-modermaerkekraeft/ (besøgt 9/12-2018)
Jakobsen, Anette S. et al (3): Operation af modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 21/11-2018,
på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/behandling-
modermaerkekraeft/operation-modermaerkekraeft/ (besøgt 10/12-2018)

Side 32

29

Jakobsen, Anette S. et al (4): Behandling af modermærkekræft, Kræftens bekæmpelse, 01/09-
2018, på https://www.cancer.dk/modermaerkekraeft-malignt-melanom/behandling-
modermaerkekraeft/ (besøgt d. 10/12-2018)
Karlsmark, Tonny et al.: Malignt melanom, sundhed.dk, 25/07-2017, på
https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-og-
sygdomme/pigmenterede-laesioner/malignt-melanom/ (besøgt d. 9/12-2018)

Ringborg, Ulrik et al. (2008): Kræftsygdomme onkologi, FADL’s Forlag Aktieselskab, udgave 1.

Rytter, Jens Gorm et al. (2007): Stråleterapi på cancerceller

Sammenslutningen af Kræftafdelinger: TIL-2, Kræftens bekæmpelse, 22/10-2014, på
https://www.cancer.dk/hjaelp-viden/kraeftbehandling/forsoegsbehandling/find-
forsoegsbehandling/1585/ (besøgt d.15/12-2018)
Sengeløv, Lisa et al.: Strålebehandling, sundhed.dk, 16/10-2015, på
https://www.sundhed.dk/borger/patienthaandbogen/kraeft/sygdomme/behandlingsmetoder/str
aalebehandling/ (besøgt d. 10/12-2018)

Skadehede, Thomas et al. (2016): Yubio A, Interaktiv ebog til biologi A

Thomsen, Mette Skovhus: Sådan foregår strålebehandling, Dansk Sygeplejeråd, på

https://dsr.dk/sygeplejersken/arkiv/sy-nr-1998-30/saadan-foregaar-straalebehandling (besøgt d.
10/12-2018)

Weber, Mette Vinter et al.: Immunterapi på vej som forebyggende behandling, Kræftens

bekæmpelse, 10/10-2016, på https://www.cancer.dk/nyheder/immunterapi-pa-vej-som-
forebyggende-behandling/ (besøgt d. 15/12-2018)
Wikipedia: CDKN2A, Wikipedia, 19/05-2018, på https://en.wikipedia.org/wiki/CDKN2A (besøgt d.
11/12-2018)
Wikipedia: Celle (biologi), Wikipedia, 17/09-2018, på https://da.wikipedia.org/wiki/Celle_(biologi)
(besøgt d. 14/12-2018)

Aarhus Universitetshospital: Hvad er strålebehandling, Aarhus Universitetshospital, på

https://www.auh.dk/om-auh/afdelinger/kraeftafdelingen/behandling/straleterapi/hvad-er-
stralebehandling/ (besøgt d. 10/12-2018)

Side 33

30

9. Bilag

Bilag 1

Fra cancer.dk: Diagnose og stadieinddeling af modermærkekræft

Side 34

31

Bilag 2

BEVIS FOR SÆTNING 14

PANSERFORMLEN

                            ′                                              −𝐴(𝑥)
Differentialligningen af 1.orden, 𝑦 =𝑏 ( 𝑥 ) − 𝑎 ( 𝑥 ) 𝑦, har den fuldstændige løsning 𝑦 ( 𝑥 ) =𝑒 ·

∫ 𝑏

( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐𝑒^{−𝐴}, hvor 𝑐 er et tal, og 𝐴(𝑥) er en stamfunktion til 𝑎(𝑥). Jeg følger beviset

) ( 𝑥) fra sætning 14 på side 205 i Gyldendals Gymnasiematematik, grundbog A.

Jeg starter med at finde ud af om 𝑦 er en løsning til differentialligningen ved at gøre prøve.

Jeg starter med at differentiere funktion 𝑦 vha. produktreglen.

𝑦^{′} ( 𝑥) =−𝑎 ( 𝑥) 𝑒^{−𝐴} · ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑒^{−𝐴} · (𝑏 ( 𝑥) · 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}^{)}) + 𝑐· (−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥}^{)})

( 𝑥)) ( 𝑥)

Jeg reducerer udtrykket ved at bruge potensregnereglen 𝑎^{𝑛} · 𝑎^{𝑚} =𝑎^{𝑛+𝑚}

𝑦^{′} ( 𝑥) =−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴} · ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ (𝑏 ( 𝑥) · 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}^{)}^{−𝐴}) + 𝑐· (−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥}^{)})

( 𝑥)) ( 𝑥)

=−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴} · ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑏 ( 𝑥) + 𝑐· (−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥}^{)})

( 𝑥))

Herefter sætter jeg −𝑎(𝑥) 𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥}^{)} udenfor en parentes for at omskrive til et pænere udtryk.

𝑦^{′} ( 𝑥) =−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴} (∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐)+ 𝑏(𝑥)

( 𝑥))

Jeg indsætter nu funktionen 𝑦 i differentialligningen og reducere

𝑦^{′} =𝑏 ( 𝑥) − 𝑎 ( 𝑥) · (𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥} · ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐𝑒^{−𝐴})

)) ( 𝑥)

Jeg ganger ind i parentesen og omskriver.

𝑦^{′} =𝑏 ( 𝑥) − 𝑎 ( 𝑥) · 𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥} ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐· (−𝑎 ( 𝑥) · 𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥})

)))

𝑦^{′} =−𝑎(𝑥)𝑒^{−𝐴} (∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐)+ 𝑏(𝑥)

( 𝑥))

Side 35

32

Da 𝒚 =−𝒂(𝒙)𝒆^{−𝑨} ( ∫ 𝒃 ( 𝒙) 𝒆^{𝑨}^{(}^{𝒙} 𝒅𝒙 + 𝒄) +𝒃(𝒙) og 𝒃 ( 𝒙) − 𝒂 ( 𝒙) 𝒚=

′ ( 𝒙))

−𝒂(𝒙)𝒆^{−𝑨}^{(} ( ∫ 𝒃 ( 𝒙) 𝒆^{𝑨}^{(}^{𝒙} 𝒅𝒙+ 𝒄) + 𝒃(𝒙), betyder det, at jeg kan antage at 𝒚 er en løsningen til

𝒙)) differentialligningen 𝒚′

For at bevis sætningen betragter jeg en hjælpefunktion 𝑧 ( 𝑥) =𝑦 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}, hvor 𝐴(𝑥) er

) stamfunktion til 𝑎(𝑥), som opfylder differentialligningen.

Jeg starter med at differentiere 𝑧 vha. af produktreglen.

𝑧^{′} =𝑦^{′} 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} + 𝑦· (−𝑎 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥})= ( 𝑦^{′} + 𝑎 ( 𝑥) 𝑦) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}

)))

Jeg udnytter at 𝑦 er en løsning til differentialligningen.

𝑧^{′} =𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥}

)

Ved at integrere for jeg løsningen til 𝑧

𝑧 ( 𝑥) =∫𝑏(𝑥)𝑒^{𝐴} 𝑑𝑥+ 𝑐

( 𝑥)

Da 𝑦 ( 𝑥) =𝑧 ( 𝑥) 𝑒^{−𝐴}^{(}, viser det er vilkårligløsning udtrykt ved 𝑦(𝑥), som er

𝑥)

𝑦 ( 𝑥) =(∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐)· 𝑒^{−𝐴}^{(}^{𝑥} =𝑒^{−𝐴} · ∫𝑏 ( 𝑥) 𝑒^{𝐴}^{(}^{𝑥} 𝑑𝑥+ 𝑐𝑒^{−𝐴}

)) ( 𝑥)) ( 𝑥)

Det betyder, at 𝒚 ( 𝒙) er en den fuldstændige løsning til differentialligningerne på formen 𝒚^{′} =
𝒃 ( 𝒙) − 𝒂 ( 𝒙) 𝒚, og dermed er panserformlen bevist.

Side 36

Bilag 3
E3: =(1/10)*B3
Regnearkets synlige kolonner A–R, rækker 1–41; nederste næste række er afskåret.
p: 40 rad/min. q: 0,004 rad^-1. w: 0,002 rad^-1.
q_rosk: 0,0004. w_rask: 0,0002.
L0: 1. B0: 0. D0: 0.
Venstre tabel: tid (min) | L(t) | B(t) | D(t) | [kolonne uden overskrift]
2 | 0,72615 | 0,25199 | 0,02186 | 1
4 | 0,52729 | 0,39771 | 0,07499 | 1
6 | 0,38289 | 0,47178 | 0,14533 | 1
8 | 0,27804 | 0,49851 | 0,22345 | 1
10 | 0,2019 | 0,49486 | 0,30324 | 1
12 | 0,14661 | 0,47257 | 0,38082 | 1
14 | 0,10646 | 0,43964 | 0,4539 | 1
16 | 0,0773 | 0,40147 | 0,52123 | 1
18 | 0,05613 | 0,36159 | 0,58228 | 1
20 | 0,04076 | 0,32227 | 0,63697 | 1
22 | 0,0296 | 0,28489 | 0,68551 | 1
24 | 0,02149 | 0,25023 | 0,72828 | 1
26 | 0,01561 | 0,21865 | 0,76575 | 1
28 | 0,01133 | 0,19025 | 0,79842 | 1
30 | 0,00823 | 0,16498 | 0,82679 | 1
32 | 0,00598 | 0,14266 | 0,85137 | 1
34 | 0,00434 | 0,12307 | 0,87259 | 1
36 | 0,00315 | 0,10597 | 0,89088 | 1
38 | 0,00229 | 0,09109 | 0,90662 | 1
40 | 0,00166 | 0,0782 | 0,92014 | 1
42 | 0,00121 | 0,06705 | 0,93174 | 1
44 | 0,00088 | 0,05745 | 0,94168 | 1
46 | 0,00064 | 0,04917 | 0,95019 | 1
48 | 0,00046 | 0,04206 | 0,95747 | 1
50 | 0,00034 | 0,03596 | 0,9637 | 1
52 | 0,00024 | 0,03073 | 0,96903 | 1
54 | 0,00018 | 0,02625 | 0,97358 | 1
56 | 0,00013 | 0,02241 | 0,97746 | 1
58 | 9,3E-05 | 0,01913 | 0,98078 | 1
60 | 6,8E-05 | 0,01632 | 0,98361 | 1
62 | 4,9E-05 | 0,01393 | 0,98602 | 1
64 | 3,6E-05 | 0,01188 | 0,98808 | 1
66 | 2,6E-05 | 0,01013 | 0,98984 | 1
68 | 1,9E-05 | 0,00864 | 0,99134 | 1

Højre tabel: tid (min) | L(t) | B(t) | D(t) | [kolonne uden overskrift]
2 | 0,96851 | 0,03124148 | 0,00025 | 1
4 | 0,938 | 0,06100317 | 0,00099 | 1
6 | 0,90845 | 0,08933954 | 0,0022 | 1
8 | 0,87985 | 0,11630324 | 0,00384 | 1
10 | 0,85214 | 0,14194511 | 0,00591 | 1
12 | 0,82531 | 0,1663143 | 0,00838 | 1
14 | 0,79932 | 0,18945825 | 0,01123 | 1
16 | 0,77414 | 0,21142282 | 0,01444 | 1
18 | 0,74976 | 0,23225231 | 0,01799 | 1
20 | 0,72615 | 0,2519895 | 0,02186 | 1
22 | 0,70328 | 0,27067572 | 0,02604 | 1
24 | 0,68113 | 0,28835088 | 0,03052 | 1
26 | 0,65968 | 0,30505353 | 0,03527 | 1
28 | 0,6389 | 0,3208209 | 0,04027 | 1
30 | 0,61878 | 0,33568894 | 0,04553 | 1
32 | 0,5993 | 0,34969236 | 0,05101 | 1
34 | 0,58042 | 0,36286469 | 0,05671 | 1
36 | 0,56214 | 0,37523829 | 0,06262 | 1
38 | 0,54444 | 0,38684442 | 0,06872 | 1
40 | 0,52729 | 0,39771323 | 0,07499 | 1
42 | 0,51069 | 0,40787384 | 0,08144 | 1
44 | 0,4946 | 0,41735438 | 0,08804 | 1
46 | 0,47903 | 0,42618198 | 0,09479 | 1
48 | 0,46394 | 0,43438281 | 0,10168 | 1
50 | 0,44933 | 0,44198216 | 0,10859 | 1
52 | 0,43518 | 0,44900442 | 0,11582 | 1
54 | 0,42147 | 0,45547312 | 0,12305 | 1
56 | 0,4082 | 0,46141098 | 0,13039 | 1
58 | 0,39534 | 0,46683989 | 0,13782 | 1
60 | 0,38289 | 0,47178101 | 0,14533 | 1
62 | 0,37083 | 0,47625472 | 0,15291 | 1
64 | 0,35916 | 0,48028069 | 0,16056 | 1
66 | 0,34784 | 0,4838779 | 0,16828 | 1
68 | 0,33689 | 0,48706463 | 0,17605 | 1

Diagrammer: Cancerceller. Raske celler. Relativ andel. Minutter. L(t), B(t), D(t).
Cancerceller: y-akse 0–1,2 med 0,2-trin; x-akse -10, 10, 30, 50, 70, 90, 110, 130, 150.
Raske celler: y-akse 0–1,2 med 0,2-trin; x-akse 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160.
B8: =$I$2*EKSP(-$B$2*$B$3*A8)
C8: =($B$3/($B$4-$B$3))*$I$2*(EKSP(-$B$2*$B$3*A8)-EKSP(-$B$4*$B$2*A8))+$I$3*EKSP(-$B$4*$B$2*A8)
D8: =(($B$4*$B$3)/($B$4-$B$3))*$I$2*((EKSP(-$B$4*$B$2*A8)/$B$4)-(EKSP(-$B$3*$B$2*A8)/$B$3))-$I$3*EKSP(-$B$4*$B$2*A8)+($I$2+$I$3+$I$4)
33