SRP om paracetamol og farmakokinetik i Biologi A og Matematik A

Side 1

Abstract

This paper examines the medicine paracetamol’s mechanism of action combined with the drug’s, much debated, role as a pain-relieving medicament focusing on the nerve cell. This has been possible due to analyses of different scientific experiments, each of which has shown indications of paracetamol’s mechanism of action on the nervous system. Mathematical modeling has been used to determine the intravenous (IV) and oral dosing, both of which are described with particular reference to paracetamol, of which pharmacokinetic properties have been analyzed. Based on these analyses, it has been identified that the use of mathematical modeling in pharmacokinetics appears in a simplified version of reality and therefore cannot describe the biological situation with absolute certainty. By analyzing various scientific experiments, it was discovered that the paracetamol’s mechanism of action depends on the inhibition of COX enzymes, an impact of the TRPV1 receptor and cannabinoid receptor CB, as well as an inhibition of sodium channels. Through an assessment

1 of paracetamol compared to other pain-relieving medicaments it has been found out when it is most effective to make use of paracetamol as pain-relieving medicine.

Side 2

Indholdsfortegnelse

Indledning.................................................................................................................................. 1 Fænomenet ”smerte”………………………………………………………………….....…… 2

Akutte og kroniske smerter…………………………………………………...... 2

Grupper af smertestillende medikamenter.……………………………...…...… 2

Nervesystemet............................................................................................................................ 3-7 Nervesystemets funktionelle opbygning.....…………………………………..... 3

Nervecellens opbygning og funktion.................................................................... 3-5 Nervecellens aktions- og membranpotentiale...................................................... 5-6 Cyclooxygenase................................................................................................... 7 TRPV1-ionkanalreceptors opbygning og funktion................................................. 7 CB -receptors opbygning og funktion................................................................. 7

1

Paracetamols farmakodynamiske rolle..................................................................................... 8-10 Matematisk modellering inden for farmakokinetik................................................................... 11-19 Farmakokinetik.................................................................................................... 11-12 Model til bestemmelse af stofkoncentrationen.................................................... 12 Compartment systemet........................................................................................ 12-15 Paracetamol inden for farmakokinetik................................................................ 16-18 Model til bestemmelse af den maksimale koncentration.................................... 18 Model til bestemmelse af halveringstid.............................................................. 19 Paracetamol i forhold til andre smertestillende medikamenter................................................ 20-21 Konklusion............................................................................................................................... 22 Litteraturliste............................................................................................................................ 23-24 Bilag......................................................................................................................................... 25-28 Bilag 1................................................................................................................ 25-26 Bilag 2................................................................................................................ 27 Bilag 3................................................................................................................ 28

Side 3

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

20/12-2013

Side 1/28

Indledning

Fænomenet ’smerte’ er en ubehagelig oplevelse, vi alle har været udsat for. Når vi, mennesker, bliver udsat for smerte, vil kroppen sende et signal til hjernen om, at der er forekommet en skade.

Når hjernen først modtager signalet, vil vores første tanke være at forholde os i ro, så smerten ikke forværres. Vi vil naturligvis blive ekstra opmærksomme på smerten, og afhængigt af hvor slem den er, indtager vi noget smertestillende medicin for at opnå en effektiv smertelindring.

I denne opgave vil der derfor først og fremmest blive kigget på, hvordan smertebegrebet egentlig er defineret og med fokus på dette, vil der bliver redegjort for nervesystemet og dets funktioner, da det spiller en afgørende rolle i smertelindringen. Herefter vil der blive rettet fokus på belysningen af det smertestillende lægemiddelstof, paracetamol, hvis virkningsmekanismer i kroppen stadig er under debat i naturvidenskaben. Man har ikke kunnet fastslå stoffets virkningsmekanismer, men for at komme tættere på dette, har naturvidenskabelige forskere arbejdet metodisk med eksperimenter og iagttagelser, der har kunnet vise forskellige virkninger af stoffet ved kroppens nervesystem.

For at beskrive paracetamols vej gennem kroppen, vil der blive redegjort for farmakokinetik og hvordan brugen af matematisk modellering inden for farmakokinetik, med fokus på paracetamol, kan være med til at beskrive og analysere virkelige forhold ud fra matematisk opstillede modeller.

På baggrund af belysningen af paracetamol og dets formodende virkningsmekanismer, vil der blive foretaget en vurdering af stoffet i forhold til andre smertestillende medikamenter.

Side 4

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 2/28

Fænomenet ’smerte’

Ifølge ISAP (International Association for the Study of Pain) defineres begrebet ’smerte’ som: ”En ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med en aktuel eller potentiel vævsskade eller beskrevet i form af en sådan skade.” Som definitionen pointerer, er smerte ikke kun en sensorisk, men også en emotionel oplevelse, hvorfor smerte altid vil være en subjektiv oplevelse. [1] Smerteoplevelsen er kompleks og afhænger oftest af ens tidligere erfaringer hertil samt ens sociale og psykologiske karakterer. Tolkningen af ’smerte’ varierer derfor fra person til person afhængigt af hvordan smerten opleves.

Akutte og kroniske smerter

Smerter kan enten opleves at være akutte eller kroniske alt afhængigt af oplevelsen og varigheden.

Akutte smerter kendetegnes ved deres pludselige opståen og betegnes derfor som et advarselssignal til kroppen om at forholde sig inden for omgivelser, der ikke medfører en forværring af smerten.

Kroniske smerter er derimod længerevarende smerter (over 6 måneder). Disse smerter kan medføre en masse sociale og psykiske følger og fremkalder ofte følelser af angst, depression og isolation. [2] Grupper af smertestillende medikamenter

Smertestillende lægemidler betegnes også som analgetika. Deres funktion er at svække eller gå helt ind og fjerne smerter fra kroppen. Analgetika opdeles i svagt virkende og stærkt virkende. Svagt virkende analgetika indbefatter bl.a. stofferne acetylsalicylsyre, paracetamol og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, som også betegnes NSAID. NSAID har udover den smerte- og febernedsættende effekt dog også en betændelsesdæmpende effekt, hvorfor den karakteriseres som anti-inflammatorisk. Disse lægemidler behandler svage smerter såsom hovedpine, tandpine, muskel- og ledsmerter. Stærkt virkende analgetika karakteriseres som opioider. Opioider omfatter bl.a. stoffet morfin, som anses for at være en af de stærkeste og mest udbredte lægemiddelstoffer inden for gruppen af stærkt virkende lægemidler. Opioider bruges til behandling af stærke smerter

                                   3
såsom kraftige, akutte og kroniske smerter.

1

http://www.iasp-pain.org/AM/Template.cfm?Section=Pain_Definitions - Besøgt d. (Internet)

2

https://www.sundhed.dk/borger/sygdomme-a-aa/undersoegelser/kirurgi/bedoevelse-og-smerter/smerte-hvad-er-

det/ - Besøgt d. (Internet)
3

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/smertestillende_læge

midler - Besøgt d. (Internet)

Side 5

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 3/28

Nervesystemet

Nervesystemets funktionelle opbygning

Nervesystemet inddeles i centralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystem (PNS). CNS omfatter nerveceller i hjernen og rygmarven, mens PNS består af de resterende nerveceller i kroppen. PNS opdeles i det somatiske system og det autonome system.

Det somatiske system består af afferente nervebaner (fra PNS til CNS), der udgør det sensoriske system og efferente nervebaner (fra CNS til PNS), der udgør det motoriske system. Disse to systermer udgør til sammen det somatiske system (viljestyret). [4]

Det autonome system er selvsyret af CNS og opdeles i det sympatiske system (stimulerer aktivitet) og det parasympatiske system (hæmmer aktivitet). For at skabe kroppens naturlige balance i aktivitetsniveauet vil begge systemer dog være aktive samtidig. Det er derfor situationsbestemt, hvornår det ene system dominerer over det andet.

Nervesystemets overordnede funktion er at videregive informationer og styre kroppens organer i forhold til de ydre omgivelsers betingelser og udfordringer. [5]

Når kroppen udsættes for smerte, leder de sensoriske nervefibre nerveimpulser til CNS, og denne impuls vil så aktivere smertereceptorerne, som herefter vil blive stimuleret og udløse et respons i form af smerte. [6]

Nervecellens opbygning og funktion

Nervesystemet er opbygget af nerveceller, også kaldt neuroner, og gliaceller, der er til stede som støtteceller mellem neuronerne. Nerveceller er opbygget omkring en cellekrop, der betegnes soma.

Soma har to former for udløbere: dendritter og aksoner. Dendritterne er stærkt forgrenede og kan lede nerveimpulser ind til soma, mens aksonerne har lange udløbere og funktionelt leder nerveimpulser væk fra soma. Neuronerne indeholder en myelinskede, et fedtlag, som aksonet er omgivet af. Denne betegnes også myelincelle og dannes af de støttende gliaceller. Funktionelt set forøger den hastigheden af en nerveimpuls og medvirker i reparationen af nerveceller.

4

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Biologi i fokus. Side 43-44. 1. udg. 3. oplag. Nucleus, 2011. (Bog)

5

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Fysiologibogen. Side 17-19. 1. udg. 5. oplag. Nucleus, 2011. (Bog)

6

http://www.netdoktor.dk/epilepsi/nervesystemet/opbygning/funktion.htm - Besøgt d. 8.12.2013 (Internet)

Side 6

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 4/28

Mellemrummene mellem disse gliaceller kaldes ranvierske indsnøringer; det er her ionindstrømningen foregår. Aksonet har en nerveende (endeknoppen), som sidder på synapsen.

Synapsen er neuronets forbindingssted med en anden neuron. [7]

Synapsen kan enten være præsynaptisk (dvs. befinde sig i afsendercellen af nerveimpulsen) eller postsynaptisk (dvs. befinde sig i modtagercellen af nerveimpulsen). Området mellem disse to synapser kaldes for synapsekløften. I den præsynaptiske neuron ledes der impulser over til det postsynaptiske neuron gennem kemiske signaler; disse signaler betegnes som transmitterstof eller neurotransmitter. Figur 1 – Nervecellens opbygning [8]

Neurotransmittere oplagres i præsynaptiske vesikler, indtil der kommer en nerveimpuls og frigør dem til synapsekløften (exocytose), hvor neurotransmitterne så vil binde sig til receptorer i den postsynaptiske nervecellemembran (endocytose). En nerveimpuls betegnes også som et

                                                              9
aktionspotentiale grundet dens elektriske signal, der styrer selve impulsen. Receptorerne på den

postsynaptiske nervecelle har to forskellige virkemåder: Den ene type er en ionkanal, som aktiveres direkte af transmitterstofferne. Den anden type receptorer aktiverer en nærliggende ionkanal ved at afgive et sekundært budbringerstof, som får ionkanalen til at åbne sig. Receptorer er generelt opbygget af proteiner. Bindingen mellem transmitterstof og receptor kan medføre et fremmende eller et hæmmende signal. Består størstedelen af fremmende signaler, vil disse signaler dominere over de hæmmende. Aktionspotentialet vil her blive videreført og udløse et respons, hvorfor synapser, der frigiver disse neurotransmittere, betegnes som fremmende synapser. Hvis de hæmmende signaler dominerer over de fremmende, ville der ikke blive videreført et aksionspotentiale, hvorfor synapser, der frigiver disse neurotransmittere, betegnes som hæmmende

       10
synapser.

7

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 9. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2004. (Bog)
8

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Biologi i fokus. Side 45. 1. udg. 3. oplag. Nucleus, 2011. (Bog)

9

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 9-10. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke

AS, 2004. (Bog)
10

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Biologi i fokus. Side 53. 1. udg. 3. oplag. Nucleus, 2011. (Bog)

Side 7

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 5/28

                                    11
Figur 2: Illustration af synapsens funktion

Det ses, at nerveimpulsretningen går fra den præsynaptiske celle mod den postsynaptiske celle. Ved forstadiet (1) gør aktionspotentialet klar til at stimulere neurotransmitterne, som er oplagret i de præsynaptiske vesikler (2). Her vil nogle af neurotransmitterne blive nedbrudt (3) og andre vil blive

                                         2+
frigjort til synapsekløften (4). Indstrømning af Ca

-ioner vil øge frigivelsen af neurotransmittere

(5). De frigivne neurotransmittere vil herefter diffundere ind i den postsynaptiske celle (6) og enten binde sig til en receptor (7) og derefter udløse et respons (8) (fx smerte), eller de kan blive nedbrudt i synapsekløften (fx dysfunktionelle neurotransmittere) (9), de kan blive genoptaget i den præsynaptiske celle (10) eller de kan binde sig til en præsynaptisk receptor, som medfører en

hæmning af Ca^{2+} -indstrømningen (12). Lægemidlers rolle er her at gå ind og påvirke de her

processer, der er beskrevet i figur 2, dog med undtagelse af frigivelsen af neurotransmittere. [12] Nervecellens aktions- og membranpotentiale

Det elektriske signal i et neuron opstår, når der er flere negative ioner intracellulært ift. den ekstracellulære del af cellemembranen. Det danner en spændingsforskel på ca. -70 millivolt (mV), som betegnes som neuronets membranpotentiale. Er neuronet i sin hvilefase uden at have afsendt et aktionspotentiale, betegnes spændingsforskellen som neuronets hvilemembranpotentiale. Når de frigjorte neurotransmittere binder sig til receptorer, ændres membranpotentialet således, at spændingsforskellen falder. Deraf ændres ionindstrømningen både intra- og ekstracellulært således, at der bliver flest positive ioner intracellulært og flest negative ioner ekstracellulært. Herefter åbnes der kortvarigt for spændingsstyrede natrium-kanaler, og membranen bliver permeabel for natrium-

ioner (Na^{+}). Na^{+} vil strømme ind i cellen fra en høj koncentration ekstracellulært mod en lav

koncentration intracellulært. Spændingen vil herefter gå mod nul og overstige nul;

11

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 10. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2004. (Bog)
12

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 10. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2004. (Bog)

Side 8

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 6/28

dette betegnes som cellens depolarisering. Dette medfører, at kaliumkanalerne åbner, og

membranen vil heraf blive permeabel for kalium-ioner (K^{+}). K^{+} vil strømme ud fra en høj

koncentration intracellulært til en lav koncentration ekstracellulært. Spændingen vil deraf begynde at falde igen og vende tilbage til de -70 mV. Ionbalancen bliver herved også genetableret vha.

natrium-kalium-pumper, som sidder overalt i membranen; dette betegnes som cellens repolarisering. En depolarisering efterfulgt af en repolarisering udgør samlet et aksionspotentiale.

Før at et aktionspotentiale kan igangsættes, kræves det, at membranpotentialet når en bestemt værdi [13]; tærskelværdien. Denne ligger på omkring -50 mV. Aktionspotentialet begynder i soma, bevæger sig hen langs aksonet og slutter i endeknoppen. Her er der utallige calcium-pumper, der

                              2+
funktionelt pumper calcium-ioner (Ca ) ud af neuronet gennem spændingsstyrede calcium-kanaler,

som åbnes kortvarigt, og hydroner (H^{+}) ind i neuronet vha. ATP (aktiv transport). Dette resulterer i
en lav koncentration af Ca^{2+} intracellulært; der vil derfor strømme Ca^{2+} ind igennem calcium-

kanalerne via diffusion, som aktiverer en kemisk proces, der får vesiklerne til at frigive kemiske

                 2+
neurotransmittere. Ca strømmer også ud af cellen ved co-transport (sekundær aktiv transport). Her

sørger natrium-calcium-pumpen for at Na^{+} strømmer ind i cellen, mens Ca^{2+} samtidig strømmer ud

af cellen vha. transportproteiner. [14] Hvis bindingen af neurotransmittere medfører, at membranpotentialet bliver ved med at falde og derved ryger under tærskelværdien,

                                      –                         –
hyperpolariseres cellen. Dette bevirker, at Cl -kanalerne vil åbne sig, og Cl vil strømme ind i

cellen. Deraf vil hvilemembranpotentiale-værdien falde, og neuronet skal nu bruge et kraftigere stimulus for at igangsætte et aktionspotentiale. Neuroner med høj hvilepotentiale, derimod, kræver små stimuli for at igangsætte et aktionspotentiale. [15]

Inden for farmakodynamikken, som er lægemidlets virkemåde i kroppen, betegnes lægemidler som ligander. Når en ligand bindes til en receptor betegnes det som et ligand-receptor-kompleks, og dette vil enten stimulere (være agonist) eller hæmme (være antagonist) biologiske processer.

Lægemidlet kan derfor påvirke smertesignalet på forskellige måder afhængigt af det enkelte

lægemiddel.^{16}

13

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 11. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2004. (Bog)
14

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Biologi i fokus. Side 48. 1. udg. 3. oplag. Nucleus, 2011. (Bog)

15

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 11. Bind 2. 2. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2004. (Bog)
16

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Side 22. Bind 1. 3. udg. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS,

2010. (Bog)

Side 9

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 7/28

Cyclooxygenase

Det har vist sig, at lægemidler påvirker enzymet cyclooxygenase (COX). COX er enzymer, der katalyserer dannelsen af signalstoffet prostaglandin. Signalstoffet binder sig til prostaglandin receptorer i CNS, hvorefter der udløses respons i form af smerte og feber. [17] Nylige undersøgelser har også vist, at lægemidlet paracetamol påvirker ionkanalreceptoren TRPV1 og CB -receptoren. [18]

1

TRPV1-ionkanalreceptors opbygning og funktion

TRPV1 står for “transient receptor potential vanilloid type 1” og tilhører typen af receptorer, der

fungerer som spændingsstyrede Ca^{2+} -permeable ionkanaler i den nociceptive (sensoriske)

neuronmembranen, som åbnes kortvarigt, når de aktiveres ved spændingsændring igennem membranen. Dette medfører et smertefuldt stimulus. Stimuli, der medfører smerte og aktivering af TRPV1, er fx varme (over 40 °C), syre, endocannabinoider (neurotransmittere). TRPV1 forudsiges at have en proteinstruktur, der er bygget op omkring seks transmembrane α-helixer og en kort, poreformende hydrofob strækning mellem det femte og sjette α-helix. Denne struktur opretholder

og kontrollerer indstrømningen af Ca^{2+} -ioner, når ionkanalerne aktiveres. Denne receptor kaldes

                                19
også for smertereceptor eller nociceptor.

CB -receptors opbygning og funktion

1

CB cannabinoid receptorer kan primært findes i CNS i bl.a. smerte- og termoregulerende veje, men

1 også i visse perifere væv. De karakteriseres ved deres opbygning som alle G-protein-koblede receptorer på den præsynaptiske nervecellemembran, dvs. den er opbygget omkring syv transmembrane α-helixer (7TM) og er derved koblet til G-proteiner på membranens inderside, der sørger for transmitteringen af signalstoffer fra forskellige stimuli ekstracellulært til den intracellulære del af membranen. CB

1 aktiveres af ligander, heriblandt endocannabinoider, som er neurotransmittere, der, som navnet antyder, kan aktivere receptorer på dets intracellulære

bindingssted. CB regulerer både K^{+} - og Ca^{2+} -ionkanaler. [20] Når receptoren binder signalstoffet, vil

1 det udløse et respons i cellerne vha. fosforylering (binding af en fosfatgruppe) af særlige proteiner, som forstærker energioverførslen af de kemiske signalstoffer. [21]

17

Torp, Kresten Cæsar: Biokemibogen. Side 87-88. 2. udg. 1. oplag. Nucleus, 2010. (Bog)

18

http://www.fasebj.org/cgi/content/meeting_abstract/22/1_MeetingAbstracts/1125.11 - Besøgt d. (Internet)

19

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5260/ - Besøgt d. (Internet)

20

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Besøgt d. (Internet)

21

http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_miljø/Biokemi_og_molekylærbiologi/Biokemi/receptorer - Besøgt d. (Internet)

Side 10

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 8/28

Paracetamols omdiskuterede farmakodynamiske rolle

Paracetamol, også kaldt acetaminophen, er inden for farmakologien (læren om lægemidler) blandt de mest anvendte lægemiddelstoffer. Stoffet har en analgetisk (smertestillende) og antipyretisk

(feberreducerende) effekt med en svag anti-inflammatorisk virkning. Den svage anti-inflammatoriske virkning ligger endvidere til grund for, at paracetamol ikke klassificeres som et medikament af NSAID. [22] Stoffet bruges til behandling af svage smerter såsom hovedpine, muskel-, led- og menstruationssmerter. Paracetamol er kendt for at have en lav forekomst af bivirkninger sidestillet med andre lægemidler, hvorfor paracetamol foretrækkes over andre lægemidler til

                       23
behandling af svage smerter.

I naturvidenskaben foregår det således, at intet er bevist. Man arbejder blot eksperimentelt, som man får forsøgsresultater ud fra, og disse bruges til at drage konklusioner. Dette har vist sig at være gældende i forsøget på at fastslå paracetamols virkningsmekanismer.

I et af eksperimenterne, formoder man, at paracetamol virker lidt som NSAID gør. Paracetamol skulle efter sigende, ligesom NSAID, inhibere to former for cyclooxygenase, COX-1 og COX-2.

Trods meget forskning er der ikke kommet noget endegyldigt bevis for, at paracetamols analgetiske og antipyretiske effekt afhænger af selektive inhibitioner af COX-1 og COX-2. [24] Nyere forskning iværksatte spekulationer om, at paracetamol gik ind og inhiberede et tredje COX-enzym betegnet COX-3, en COX-1 splejsningsvariant, som skulle forklare lægemidlets smertestillende effekter.

Men disse spekulationer blev dog hurtigt falsificeret igen, da yderligere genomiske og kinetiske analyser fandt frem til, at inhibitionen af COX-3 ikke ville være klinisk relevant. [25] Der har også været tegn på, at paracetamols analgetiske effekt skyldes stoffets metabolisme til stoffet N-acylphenolamine (AM404) i CNS. Denne metabolit anses for at være en aktiv metabolit, når paracetamol metaboliseres og betegnes endvidere som en potent aktivator af både TRPV1- receptorer og den endocannabinoide ligand anandamid, der aktiverer CB -receptorer.

1

Begge disse receptorer findes i både smerte- og termoregulerende veje, og der har derfor været rettet stor fokus på disse receptorer som lovende mål for behandling af smerter og inflammation. [26]

22

http://www.pharmacorner.com/default.asp?action=article&ID=160 - Besøgt d. (Internet)

23

http://www.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/229060 - Besøgt d. (Internet)

24

http://www.jbc.org/content/280/36/31405.full.pdf - Besøgt d. (Internet)

25

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Besøgt d. (Internet)

26

http://www.jbc.org/content/280/36/31405.full.pdf - Besøgt d. (Internet)

Side 11

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 9/28

Man formoder, at paracetamols metaboliske omdannelse til AM404, får stoffet til at virke inhiberende overfor genoptagelsen af det endogene transmitterstof, anandamid, når det befinder sig ude i den ekstracellulære del af nervecellen, synapsekløften. [27] Og da endocannabinoider, heriblandt anandamid, er TRPV1-agonister, vil en genoptagelse af anandamid i det præsynaptiske neuron medføre en kraftig aktivering af den vigtigste smertereceptor, TRPV1, som vil katalysere dannelsen af smerter; det er derfor AM404s funktion at inhibere genoptagelsen af endocannabinoiden i det præsynaptiske neuron. Det vil medføre et forhøjet niveau af anandamid i synapsekløften, hvor transmitterstoffet vil desensibilisere TRPV1-receptoren i det præsynaptiske neuron. Dette skulle være et tegn på et af paracetamols virkningsmekanismer. Forsøget har endvidere vist, at AM404 også inhiberer COX-enzymerne, COX-1 og COX-2.

AM404 har også vist sine analgetiske effekter ved et eksperiment med rotters neuropatiske smerter, hvor AM404 efter sigende også spiller en lignende rolle. Her viste resultaterne, at AM404, ved sin evne til at inhibere genoptagelsen af anandamid, svækkede hyperalgesiske (forøget smertefølelse) og allodyniske (respons der medfører smerte af en ellers ikke-smertestimuli) virkninger. Der har været meget fokus på denne TRPV1-receptor, da den i allerhøjeste grad aktiveres af det aktive stof i chili betegnet capsaicin. Man ved, at capsaicin er en TRPV1-agonist, der besidder stærke smertestillende effekter gennem sin langvarige desensibilisering af TRPV1-receptoren, og her har man, ved AM404s påvirkning af TRPV1-receptoren, fundet frem til, at AM404 besidder en lignende evne til at desensibilisere TRPV1-receptoren. Det forhøjede niveau af anandamid, der ligger ude i synapsekløften og desensibiliserer TRPV1-receptoren, vil overstimulere TRPV1-

                                                                   2+
receptoreren så meget, at dens funktioner såsom at stå for ionindstrømningen af Ca ved aktivering

samt evne til at reagere på smertestimuli i højere grad svækkes og i givet fald inhiberes. AM404 kan aktivere CB -receptorer indirekte gennem dets inhibition af anandamid, og man betegner derfor

1 anandamid som en ”indirekte CB

1 1

-agonist”. Anandamids indirekte aktivering af CB

-receptorer fra synapsekløften har også vist sig at medføre smertestillende effekter. Man anser det usandsynligt, at der findes indirekte aktioner på TRPV1-receptoren, da inhibitionen af anandamid-genoptagelsen forhindrer stoffet i at få adgang til dens intracellulære bindingssted på TRPV1-receptoren.

Derfor formoder man, at AM404s analgetiske, hypalgesiske (smertenedsættende) samt antiallodyniske virkninger tilskrives stoffets evne til at forbedre det ekstracellulære forhøjede

niveau af anandamid.^{28}

27

Waller, Derek G. m.fl.: Medical Pharmacology and Therapeutics. Side 371. 3. udg. Saunders Elsevier, 2010. (Bog)

28

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751928/ - Besøgt d. (Internet)

Side 12

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 10/28

Paracetamols analgetiske effekter har ved et andet forsøg med rotter også vist sig at være afhængig af dens måde at involvere cannabinoid systemet på. Her har man vha. CB -receptorer-antagonister

1 inhiberet den smertestillende effekt af paracetamol således, at antagonisterne har gået ind og blokeret paracetamols aktivering af CB

1

-receptorer. Deraf tyder analgesien af paracetamol i højere grad at afhænge af lægemiddelstoffets evne at aktivere og stimulere CB -receptorer på. [29]

1

Et andet eksperiment støtter op om, at paracetamols smertestillende effekt afhænger af AM404s

måde at inhibere Na^{+} -kanalerne på ved depolarisationen. Der formoder man, at CB -ligander (fx

1 anandamid) og TRPV1-ligander går ind og inhiberer natrium-kanalerne således, at der dannes en

Na^{+} -kanal blokade (fx med nervegiften tetrodotoxin), som til sidst ophæver muligheden af

                                               2+
aktionspotentialets spændingsstyrede præsynaptiske Ca -ionindstrømning og derved calcium-

kanalernes evne til at sætte vesikler i gang til frigørelse af neurotransmittere. Det er antaget på baggrund af forsøg med cannabinoid ligander og TRPV1-agonisten, AM404, hvor man har fundet

                                                                     +
frem til, at stoffet, meget dybdegående, går ind og blokerer tetrodotoxin-følsomme Na -kanaler. Og

da paracetamol metaboliseres til AM404 i nervesystemet, formoder man derfor, at dens analgetiske

                                          +       30
aktivitet delvist kan være relateret til blokader af Na -kanaler.

29

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/SBesøgt d. (Internet)

30

http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F4349-3_9, side 17 - Besøgt d. (Internet)

Side 13

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 11/28

Matematisk modellering inden for farmakokinetik

Ved indtagelse af medicin i kroppen, kan der gøres brug af flere forskellige doseringsmetoder. IV dosering er en metode, der kendetegnes ved, at medicinen injiceres direkte i blodbanen. Oral dosering er en metode, hvor medicinen indtages oralt i form af en pille, hvorfor det er den mest anvendte doseringsmetode. De forskellige doseringsmetoders mål er i bund og grund ens – nemlig at gennemtrænge de naturlige barrierer i kroppen for at nå blodbanen, hvorfor IV dosering er den mest direkte metode at anvende.

Farmakokinetik

Når lægemiddelstoffet indtages i kroppen, skal den igennem 4 faser, der hver især spiller en rolle for virkningen af medicinen i kroppen. De 4 faser kaldes samlet for farmakokinetik og består af absorption (optagelse), distribution (fordeling), metabolisme (omdannelse) og elimination

(udskillelse).

Den første fase er absorption, dvs. medikamentets optagelse i kroppen. Denne fase afhænger af metoden, medicinen optages i kroppen på. Optages medicinen oralt, vil pillen først blive opløst af mavesyren i mavesækken, hvorefter medicinen vil blive frigivet og komme ud i blodet ved enten at trænge igennem mavesækkens eller tarmenes vægge. Optages medicinen intravenøst derimod, kommer hele dosen ud i blodbanen omgående.

Den anden fase betegnes som distribution, dvs. medicinens fordeling rundt i kroppen. I denne fase distribueres stoffet gennem blodet til forskellige væsker og væv i kroppen. Distributionen sørger for, at medicinen når ud til de organer i kroppen som gerne vil lindres for smerte.

Den tredje fase kaldes metabolisme, dvs. den kemiske omdannelse af lægemiddelstoffet til et eller flere andre stoffer i kroppen afhængigt af medicinen. Der findes typer af medicin, hvor dets aktive stof metaboliseres til et eller flere aktive stoffer, der medfører en smertelindrende effekt. Men der findes også typer af medicin, hvor dets aktive stof metaboliseres til et eller flere inaktive stoffer, som forårsager fjernelsen af medicinen fra kroppen. [31]

31

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 1͏1͏6-117, 2011. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 14

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 12/28

Den fjerde fase, eliminationen, betegner udskillelsen af præparatet fra kroppen. Det foregår således, at stofferne elimineres direkte fra kroppen gennem nyrerne, der filtrerer stoffer ud fra blodet, hvorefter disse stoffer til sidst udskilles gennem urinen. Denne proces kaldes også for ekskretion. [32] Lægemiddelstoffet kan derfor både fjernes fra kroppen gennem både metabolismen og eliminationen, da disse to processer kan foregå samtidig. Dog kan det ikke altid bestemmes, hvor meget af stoffet den enkelte proces fjerner, og derfor er matematisk modellering inden for farmakokinetik beskrevet som en simplificeret udgave af de virkelige forhold.

Model til bestemmelse af stofkoncentration

Ved at bestemme stofkoncentrationen i blodet, kan man bl.a. finde ud af stoffets virkning i kroppen samt hvilke bivirkninger lægemidlet kan forårsage. Definitionen på en koncentrationen er forholdet mellem stofmængden og distributionsvolumen – og dette beregnes på følgende måde:

𝐶͏= ͏(1)

𝐴

𝑉

A betegnes som stofmængden målt i vægt (mg), V som distributionsvolumen målt i liter og C som

koncentrationen målt mg/liter. Distributionsvolumen en vigtig faktor, da det angiver volumen af

stoffets distribution. Befinder stoffet sig kun i blodet, vil distributionsvolumen være lig blodvolumen. Men hvis stoffet har passeret blodårernes vægge eller andre dele af kroppen, vil det medføre, at distributionsvolumen > blodvolumen. Det bevirker, at distributionsvolumen er en nødvendig faktor at kende for at kunne bestemme stofkoncentrationen.

Compartment systemet

For at kunne opstille matematiske modeller inden for farmakokinetikken opdeles kroppen i enkeltdele, også kaldt compartments. Enkeltdelene skal forestille sig at være dele af kroppen, hvor lægemiddelstoffet befinder sig og har samme virkning. Derfor kan man opstille en model ud fra compartments kaldt for en compartment model. Disse compartments er forbundet med hinanden og kan derfor sættes i relation til kroppen, hvis enkeltdele også er forbundet med hinanden.

En compartment model er derfor sammensat af compartments og deres forbindelser. Den enkeltdel, hvor målinger af stofkoncentrationen tages, betegnes som det centrale compartment; fx blodet. [33]

32

http://www.medicin.dk/Specielleemner/Emner/315037 - Besøg d. (Internet)

33

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 11͏6͏-͏117, 2011. (B͏o͏g͏)͏

Internetadresse: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 15

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 13/28

Her benytter man sig af en et-compartment model og en to-compartment model. En et-compartment model bruges til beskrivelse af en IV-dosering, hvor dens ene compartment vil være det centrale compartment, altså blodbanen. Men dette gør sig kun gældende, hvis stoffet ikke distribueres rundt til andre dele i kroppen, så derfor kræves det, at distributionsvolumen er lig med blodvolumen. En to-compartment model bruges til beskrivelse af oral dosering. Denne mode indeholder yderligere et mave-compartment, som står for den tilbageværende mængde af stof i mavesækken, der ikke er røget med ud i blodet. Begge modeller, som hver især beskriver koncentrationsforløbet for IV- og oral-dosering, er illustreret forneden i hhv. figur 3 og figur 4.

Figur 3: Et-compartment-modellen^{34} Figur 4: To-compartment-modellen

35

I ovenstående figurer betegner A og A mave de to forskellige compartments, hvor A er det centrale compartment, dvs. blodet, mens A mave repræsenterer stofmængden i maven. Forbindelserne er betegnet med konstanterne K a a og K. Her er K et udtryk for absorptionshastigheden fra maven, dvs.

hastigheden, det tager en mængde af lægemiddelstof at blive absorberet i blodet fra mavesækken. K er eliminationshastigheden, dvs. hastigheden, det tager en mængde af lægemiddelstof at blive elimineret fra kroppen.

Mængden af medicin, der elimineres over tid fra kroppen, afhænger tit af den samlede mængde medicin. Denne form for differentialligning, der opstilles, kaldes en 1. ordens. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at paracetamols absorption og elimination stemmer meget overens med en model, der svarer til en 1. ordens. [36]

34

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 120, 2011. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

35

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏0͏, 2011. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf
36

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏0͏, 2011. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 16

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 14/28

En model svarende til en et-compartment model (IV-injektion) ser således ud: 𝑑𝐴 𝑑𝑡

=͏−𝐾͏∗͏𝐴^{1} =͏−𝐾͏∗͏𝐴 (2)

Denne model kan bruges til at bestemme stofmængden uanset tidspunkt ved en IV-dosering.

Konstanten, K, er lig eliminationshastigheden og A er lig stofmængden. Eliminationskonstanten, K, vil i ethvert tilfælde være positiv, da produktet af eliminationskonstanten og stofmængden ellers vil medføre, at ændringen af stoffet bliver negativ. Modellens fuldstændige løsning ser således ud:

𝐴͏𝑡͏=͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (3)

Her betegnes A(t) som stofmængden i blodet, mens A står for stofmængden til t=0.

0

Eliminationen og medicinoverførslen fra maven til blodet tager udgangspunkt i samme type differentialligning, der skrives på 2 forskellige måder for ikke at blive sammenblandet.

Modellen ser således ud:

𝑑𝐴^{𝑀𝐴𝑉𝐸}

𝑑𝑡

=͏−𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴^{𝑀𝐴𝑉𝐸} (4)

A^{MAVE} angiver stofmængden i maven, mens K betegner absorptionshastigheden fra mavesækken til

a blodbanen. Der tages udgangspunkt i, at K a

> K således, at absorptionshastigheden er højere end eliminationshastigheden, hvilket medfører at absorptionen af stoffet til blodbanen kommer til at foregå hurtigere end kroppens udskillelse af stoffet.

Ved oral dosering er der ikke garanti for at alt stoffet ryger med ud i blodet pga. mavesyrens nedbrydelse af noget af stoffet. Den mængde stof, der reelt absorberes i blodet, betegnes som stoffets biotilgængelighed med bogstavet F. Dette er et tal mellem 0 og 1, som angiver procentdelen af det stof, der vil ryge ud i blodet, således at hvis biotilgængeligheden fx er på 0,7, er det kun 70 % af stoffet, der er blevet absorberet i blodet.

Når der snakkes om oral dosering, skal både absorptionen fra mavesækken og eliminationen tages i

                                               37
betragtning, da stofmængden afhænger af disse to faktorer.

𝐴͏𝑡͏=͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾𝑡} (4)

37

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 121͏, ͏2011. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 17

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 15/28

Sammenstillet med ligning (2) kan man opstille en differentialligning, der beskriver ændringen af stoffet i blodet som mængden af stoffet der absorberes fra mavesækken subtraheret med mængden

                    38
af stoffet, der elimineres:

𝑑𝐴 𝑑𝑡

=͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴^{𝑀𝐴𝑉𝐸} −͏𝐾͏∗͏𝐴 (5)

Her forekommer første led som et produktet af biotilgængeligheden (F), eliminationshastigheden

(K) og stofmængden i mavesækken (A^{MAVE}), der samlet udgør den mængde af medicin, der

a absorberes fra mavesækken i blodet. Andet led forekommer som et produkt af eliminationskonstanten og stofmængden i blodet, der samlet udgør eliminationen af stofmængden.

Ved at løse ligning (4) og ligning (5) fås understående ligning (6). Dette kan ses i udledningen af ligning (6) som er vedlagt i bilag 1.

Denne ligning betegnes som funktionen for stofmængden A(t) ved oral dosering:

𝐴͏𝑡͏= ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} −͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} (6)

𝐾_{𝑎} 𝐹𝐴_{0}
(𝐾_{𝑎} −͏𝐾)

∗𝑡

Med ligning (3) og ligning (6) er det nu muligt at bestemme stofmængden i blodet til ethvert tidspunkt for både IV- og oral dosering ved at indsætte ligning (3) og (6) i ligning (1):

For IV-dosering indsættes ligning (3) i ligning (1) for bestemmelse af stofkoncentrationen i blodet:

𝐶͏𝑡͏= = ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (7)

𝐴͏𝑡 𝐴_{0}

𝑉 𝑉

For oral dosering indsættes ligning (6) i ligning (1) for bestemmelse af stofkoncentrationen i blodet:

𝐶͏𝑡͏= = ∗͏(𝑒^{−𝐾∗𝑡} −͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}) (8)^{39}

𝐴͏𝑡 𝐾_{𝑎} 𝐹𝐴_{0}
𝑉 𝑉(𝐾_{𝑎} −͏𝐾)

∗𝑡

38

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏1͏, 2͏0͏1͏1. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/m͏a͏tem͏atisk͏eho͏risonte͏r_low͏.pdf͏
39

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏1͏-͏122, 2011. (B͏o͏g͏)͏

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload͏/institutte͏r͏/͏imm/ny͏h͏e͏d͏e͏r͏/͏matemat͏is͏k͏e͏h͏o͏r͏is͏o͏n͏t͏e͏r͏_l͏o͏w.pdf

Side 18

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 16/28

Paracetamol inden for farmakokinetik

Ud fra eksperimentelle undersøgelser af paracetamol har følgende vist sig at være gældende:

Begyndelsesdosis: A = 1000 mg (1 g), eliminationskonstant: 𝐾͏=͏0,3 𝑡𝑖𝑚𝑒𝑟^{−1}, Gennemsnitlig

0

distributionsvolumen: 𝑉͏=͏42 𝑙𝑖𝑡𝑒𝑟,͏ Absorptionshastighed: 𝐾_{𝑎} =͏1,80 𝑡𝑖𝑚𝑒𝑟^{−1}
Biotilgængelighed: F = 0,89 - For paracetamol er K > K desuden opfyldt, og stoffet absorberes

a derfor i blodet hurtigere, end det elimineres fra kroppen.

Disse konstanter kan bruges til tegne grafen, også kaldt koncentrationsprofilen, for udviklingen af stofkoncentration over tid ved både IV- og oral dosering ud fra de to differentialligninger (7) og (8).

Koncentrationsprofil for paracetamol ved IV-dosering – graf (1):

De ovennævnte konstanter indsættes i ligning (7) for IV-dosering i CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX og koncentrationsprofilen bliver som følgende [40]:

Det skal bemærkes, at variablen for tidspunktet t i ligning er erstattet med variablen x og C med f i grafen. Funktionen er eksponentielt aftagende, idet stoffet fra blodet kun elimineres. Grænsen for

feberreduktion på 5 mg/L for C(t)=5 og grænsen for den smertestillende virkning på 10 mg/L for
C(t)=10 er indtegnet. Det ses, at stoffet ved IV-injektion får en startkoncentration (t=0) på ca. 23,8
mg/L som også er dens maks. koncentration. Derudover ses det, at den smertestillende virkning

ophører efter ca. 2,89 timer (2 timer, 53,5 min.), mens den feberreducerende virkning ophører efter

ca. 5,2 timer (3 timer og 12 min.).^{41}

40

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏2͏-͏123, 2011. (B͏o͏g͏)͏

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf
41

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏7͏, 2͏0͏1͏1. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 19

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 17/28

Koncentrationsprofil for oral dosering – graf (2)

De ovennævnte konstanter indsættes i ligning (8) for IV-dosering i CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX og koncentrationsprofilen bliver som følgende [42]:

Det skal bemærkes, at variablen for tidspunktet t i ligningen er erstattet med variablen x og C med f

i grafen. Feberreduktionens grænse på 5 mg/L for C(t)=5 og grænsen for den smertestillende
virkning på 10 mg/L for C(t)=10 er indtegnet. Det ses, at man ved oralt indtag af paracetamol får en

feberreducerende virkning efter ca. 0,154 timer (9 min. 24 sek.) og en smertestillende virkning efter ca. 0,389 timer (23 min. 34 sek.). Funktionen for stofkoncentrationen er eksponentielt voksende indtil det når dets toppunkt, som er dens maks. stofkoncentration. Paracetamol opnår sin maks.

koncentration på 14,8 mg/L efter ca. 1,19 timer (1 time og 11,5 min.). Herefter aftager

eksponentialfunktionen, og stoffet vil kun eliminere fra blodet. Den smertestillende virkning ophører efter ca. 3,08 timer (3 timer og 53,5 min.), mens den feberreducerende virkning ophører efter ca. 5,42 timer (5 timer og 25,2 min.).

Koncentrationsprofilernes begrænsninger

For funktionerne for både IV- og oral dosering gælder det, at når 𝑡͏→͏ ∞, vil funktionsværdien

lægge sig op x-aksen, men dog aldrig skære x-aksen, som eksponentiel funktioner kendetegnes ved.

Dette kan ses i både graf (1) og (2). Deraf kan x-aksen betegnes som asymptote. Hvis det gør sig gældende i virkeligheden, opnås en 100 % elimination af stoffet aldrig; der vil fortsat være en meget lille mængde af stof gemt i blodet. Det er derfor kun i et begrænset omfang, at man gør brug af disse modeller til at beskrive stofkoncentrationerne i kroppen over tid for IV- og oral dosering. [43]

42

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏2͏-͏123, 2011. (B͏o͏g͏)͏

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf
43

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏7͏, 2͏0͏1͏1. (Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 20

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 18/28

Tager man den naturlige logaritme af funktionerne for graf (1) og (2), kan man efter et stykke tid bestemme eliminationskonstanten, da eliminationen af stoffet efter et stykke tid vil være lineært aftagende med en fast, ret linje. Hældningen på linjen med modsat fortegn, dvs. den hældning stoffet eliminerer med kan bestemmes som et forhold mellem ∆͏ln͏𝐶͏ og ∆𝑡:

−𝐾͏= ͏(9)

∆͏ln͏𝐶

∆𝑡

Model til bestemmelse af den maksimale stofkoncentration:

For at bestemme maks. koncentrationen, afhænger det af måden, stoffet absorberes i kroppen på.

Indtages stoffet ved intravenøst, opnås en maks. koncentrationen lige efter absorptionen. Optages stoffet oralt, skal man huske mave-compartmentet, før maks. koncentrationen bestemmes. Derfor er der udledt en formel for bestemmelse af maks. koncentration ved oral dosering i bilag 2.

Absorberes stoffet ved IV-dosering gør følgende model sig gældende:

𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝐼𝑉} = ͏(10)

𝐴_{0}

𝑉

Absorberes stoffet ved oral dosering er følgende model udledt:

𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙} = ͏(11)

𝐴_{0} 𝐹͏∗

𝐾_{𝑎}^{−}

𝐾

𝐾

𝐾_{𝑎} −𝐾

𝑉

Paracetamols maksimale koncentration ved IV- og oral dosering:

Indtages en dosismængde på 1000 mg af paracetamol intravenøst bliver maks. koncentrationen:

       1000 𝑚𝑔
 𝐼𝑉
𝐶    =       = 23,8 𝑚𝑔/𝑙𝑖𝑡𝑒𝑟
 𝑚𝑎𝑥
       42 𝑙𝑖𝑡𝑒𝑟

Denne maks. koncentration er derfor 23,8 mg/L og stemmer overens med maks. koncentrationen

fundet ud af graf (1), der er graf for stofkoncentrationens udvikling over tid ved IV-dosering.

Indtages en dosismængde på 1000 mg af paracetamol oralt bliver maks. koncentrationen:

                  1,80
       1000 𝑚𝑔∗0,89∗
                  0,3
 𝑜𝑟𝑎𝑙
𝐶    =                     = 14,81 𝑚𝑔/𝐿
 𝑚𝑎𝑥

−

0,3

1,80−0,3

42 𝑙𝑖𝑡𝑒𝑟

Denne maks. koncentration er derfor 14,81 mg/L og stemmer overens med maks. koncentrationen

fundet ud af graf (2), der er graf for stofkoncentrationens udvikling over tid ved oral dosering. [44] Der er blevet anvendt CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX til beregning af paracetamols maks.

koncentration.

44

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 12͏3͏-͏125, 2011. (B͏o͏g͏)͏

Internetadresse: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 21

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 19/28

Model til bestemmelse af halveringstid

Halveringstiden er vigtig inden for medicinalindustrien, da det bl.a. kan være afgøre, hvor meget medicin, der skal tilføres til kroppen. Halveringstiden betegner det tidsinterval, der går før den eksponentielt aftagende medicin er halveret. Dette er lettest at bestemme ved IV-dosering, da der er fast elimination, men det kan dog også bestemmes ved oral dosering; man skal blot være opmærksom på, at der kun skal foregå en elimination, før man kan bestemme halveringstiden.

Halveringstiden beregnes på følgende måde:

𝑡_{1} ln͏2

2 𝐾

= ͏(12)

En udledning af ovenstående formel for halveringstiden kan ses i bilag 3.

Paracetamols halveringstid

                                                      -1
Da vi ved, at paracetamol har en eliminationskonstant på 0,3 timer

, er det nu muligt at bestemme den tid, det tager for kroppen at eliminere halvdelen af paracetamol på følgende måde vha. CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX:

    ln͏2
                                                45
𝑡 1 =   =          = 2,31 𝑡𝑖𝑚𝑒𝑟 (2 𝑡𝑖𝑚𝑒𝑟 𝑜𝑔 19͏min)
                −1
          0,3 𝑡𝑖𝑚𝑒𝑟
 2

𝐾 ln͏2

Halveringstiden for paracetamol er derfor 2 timer og 19 minutter.

45

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter. Side 124-126, 2͏0͏1͏1͏. (͏Bog)

Internetadresse͏: http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Side 22

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 20/28

Paracetamol i forhold til andre smertestillende medikamenter

Inden for farmakoterapien (smertebehandlingen med medicin) er det primært svagt smertestillende præparater, der bliver anvendt ved akutte smerter, da disse smerter oftest betegnes som svage smerter. Her vil paracetamol altid være førstevalg. Hovedårsagen til at paracetamol foretrækkes over andre svagt smertestillende medikamenter skyldes, at paracetamol stort set ikke medfører nogle former for bivirkninger i de anbefalede doser, dvs. højst 4 gram om dagen, i modsætning til andre svagt smertestillende præparater som acetylsalicylsyre og NSAID, hvor det mest udbredte lægemiddel af NSAID er ibuprofen. Ibuprofen og andre NSAID-præparaters bivirkninger er forskellig fra person til person, lidt ligesom smerteoplevelsen er det, men de hyppigste bivirkninger af NSAID kommer til udtryk i form af kvalme, opkast, forstoppelse og mavesmerter med chance for også at udvikle mavesår. Acetylsalicylsyre medfører sjældne bivirkninger og derved færre bivirkninger end NSAID i form af sure opstød fra mavesækken, og det anbefales endvidere heller ikke at tage acetylsalicylsyre, hvis man tidligere har haft mavesår.

En given patient ønsker altid en analgetisk virkning, der samtidig medfører de færreste bivirkninger.

Og da svage, akutte smerter er noget, vi alle hyppigt oplever, er paracetamol derfor en fordel at anvende. Det er endvidere også grund til, at det er det mest udbredte og mest anvendte svagt smertestillende lægemiddel.

Paracetamol absorberes i kroppen på flere forskellige måder, heriblandt intravenøst (ved IV-injektion) og oralt i form af piller, som endvidere er den mest udbredte doseringsmetode, da det kan fås ved håndkøb. [46] Paracetamol kan også være en ulempe, hvis man ikke overholder den anbefalede dosis om dagen. Det kan medføre bivirkninger i form af kvalme, allergiske symptomer og forhøjet risiko for leverskader, da paracetamol er levertoksisk (giftigt for leveren) i store doser. Derfor skal man være ekstra opmærksom og forsigtig ved brug af paracetamol, hvis man har nedsat leverfunktion. Som følge af dette, er paracetamol kun i højere grad bivirkningsfrit, hvis den anbefalede daglig dosis overholdes. [47] Da paracetamol primært bruges til behandling af svage smerter, bruges det ikke i sig selv til at lindre stærkere smerter, da stoffets analgetiske virkninger ikke rækker dertil. Derfor kombinerer man ofte paracetamol med andre stærkere smertestillende medikamenter for sammen at opnå en stærkere og mere effektiv smertelindring.

46

http://osteoporosedoktor.dk/behandling/patient/smertemedicin - Besøgt d. (Internet)

47

Olsen, Inge: Håndbog i lægemidler. Side 85-85. 1. udg. 1. oplag. Munksgaard Danmark, 2009. (Bog)

Side 23

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 21/28

Det kan være nødvendigt i forskellige situationer, hvor behandling med paracetamol ikke alene kan opnå den ønskede smertelindring. Paracetamol kombineres typisk med andre opioider og NSAID-præparater. Ved kombination med opioder kombineres paracetamol oftest med kodein, som er et svagt morfinpræparat, der sammen med paracetamol bruges til behandling af middelstærke smerter. [48] Ved kombination med NSAID-præparater kombineres paracetamol oftest med ibuprofen, der sammen med paracetamol resulterer i en mere gennemgående, svag smertebehandling. [49] Men det er dog også begrænset hvor meget paracetamol kan lindre smerte, både i sig selv og i kombination med andre. Paracetamol er derfor ikke en fordel at anvende til de stærkeste og langtidsvarige, kroniske smerter. Her fortrækker man opioider som morfin, der, kontra det svagt virkende lægemiddel paracetamol, er et stærkt virkende medikament. Morfin kan, grundet dens stærkt virkende analgetiske effekter, gå ind og svække eller helt fjerne stærke smerter. Dette medfører naturligvis en lang række bivirkninger, heriblandt kvalme, opkastning, forstoppelse, forvirring, svedtendens, åndedrætspåvirkning, muskeltrækninger m.fl. Forstoppelse er her den hyppigst forekomne bivirkning, og derfor anvender man ofte afføringsmidler ved behandling med

morfin.^{50}

48

http://www.netpatient.dk/smerte_akut_behandling.htm - Besøgt d. (Internet)

49

http://epis.gentoftehosp.dk/Dokumenter%5Cp200070ml.pdf - Besøgt d. (Internet)

50

https://www.sundhed.dk/borger/sygdomme-a-aa/kraeft/sygdomme/behandlingsmetoder/morfin-og-bivirkninger/

- Besøgt d. (Internet)

Side 24

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 22/28

Konklusion

Fænomenet ’smerte’ er således en ubehagelig og subjektiv oplevelse, der kan tolkes på flere forskellige måder. Redegørelsen af nervesystemet med særlig henblik på smerteimpulser har givet et indblik i forståelsen for belysningen af lægemiddelstoffet paracetamol, der primært besidder analgetiske og antipyretiske egenskaber.

På trods af den århundrede lange kliniske anvendelse af paracetamol, har det vist sig, at paracetamols forskellige farmakodynamiske virkningsmekanismer indtager en meget kompleks og omdiskuteret rolle i naturvidenskaben, hvor man fortsat forsøger at fastslå stoffets virkningsmekanismer. Ved forskellige forsøg fandt man frem til, at paracetamols virkningsmekanismer på forskellig vis påvirkede processer i nervesystemet. Ud fra analysen af forsøgene fandt man frem til, at paracetamols virkningsmekanisme afhang af en inhibitionen af COX-enzymer, en påvirkning af nociceptoren TRPV1 og cannabinoid-receptoren CB samt en

1 inhibition af natrium-kanaler.

Ved redegørelsen af matematisk modellering inden for farmakokinetik har det været muligt at beskrive og analysere lægemidlers virkning i kroppen med fokus på paracetamol. Med udgangspunkt i eksperimentelle forsøg, havde man på forhånd fundet frem til forskellige resultater af paracetamols farmakokinetiske virkninger, som man inden for matematik har kunnet bearbejde ved hjælp af modellering. Matematisk opstillede modeller til bestemmelse af intravenøs (IV) og oral dosering er blevet beskrevet med fokus på paracetamol, hvis farmakokinetiske egenskaber endvidere også er blevet analyseret. På baggrund af disse analyser, fandt man ud af at brugen af matematisk modellering inden for farmakokinetik forekom i en simplificeret udgave og derfor ikke kan beskrive de faktuelle forhold med en fuldstændig nøjagtighed.

Ved vurderingen af paracetamol i forhold til andre smertestillende medikamenter fandt man således frem til, paracetamol primært ikke kun kan bruges til behandling af svage smerter, men at stoffet også kunne kombineres med andre, lidt stærkere lægemidler for at opnå en middelstærk og mere effektiv smertelindring.

Side 25

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 23/28

Litteraturliste

Bøger

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Biologi i fokus. 1. udgave. 3. oplag. Nucleus, 2011.

Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: Fysiologibogen. 1. udgave. 5. oplag. Nucleus, 2011.

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Bind 1. 3. udgave. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS, 2010.

Simonsen, Terje m.fl.: Illustrert farmakologi. Bind 2. 2. udgave. Fakbokforlaget Vigmostad & Bjørke AS, 2004.

Torp, Kresten Cæsar: Biokemibogen. 2. udgave. 1. oplag, 2010.

Hansen, Carsten Broder m.fl.: Matematiske Horisonter, 2011.

Internetadresse for bogen:

http://www.imm.dtu.dk/upload/institutter/imm/nyheder/matematiskehorisonter_low.pdf

Waller, Derek G. m.fl.: Medical Pharmacology and Therapeutics. 3. udgave. Saunders Elsevier,

2010.

Olsen, Inge: Håndbog i lægemidler. 1. udgave 1. oplag. Munksgaard Danmark, 2009.

Clausen, Flemming m.fl.: Gyldendals Gymnasiematematik, Grundbog B2. 1. udgave. 4. oplag.

Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag A/S, 2009.

Internetsider

http://www.iasp-pain.org/AM/Template.cfm?Section=Pain_Definitions - Besøgt d.

https://www.sundhed.dk/borger/sygdomme-a-aa/undersoegelser/kirurgi/bedoevelse-og-
smerter/smerte-hvad-er-det/ - Besøgt d.

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/smertes

tillende_lægemidler - Besøgt d.

http://www.netdoktor.dk/epilepsi/nervesystemet/opbygning/funktion.htm - Besøgt d. 8.12.2013

http://www.medicin.dk/Specielleemner/Emner/315037 - Besøgt d.

Side 26

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 24/28

http://www.fasebj.org/cgi/content/meeting_abstract/22/1_MeetingAbstracts/1125.11

- Besøgt d.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5260/ - Besøgt d.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Besøgt d.

http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_miljø/Biokemi_og_molekylærbiologi/Biokemi/receptorer

- Besøgt d.

http://www.pharmacorner.com/default.asp?action=article&ID=160 - Besøgt d.

http://www.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/229060 - Besøgt d.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/Besøgt d.

http://www.jbc.org/content/280/36/31405.full.pdf - Besøgt d.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1751928/ - Besøgt d.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/SBesøgt d.

http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F4349-3_9 - Besøgt d.

http://www.netpatient.dk/smerte_akut_behandling.htm - Besøgt d.

http://epis.gentoftehosp.dk/Dokumenter%5Cp200070ml.pdf - Besøgt d.

https://www.sundhed.dk/borger/sygdomme-a-aa/kraeft/sygdomme/behandlingsmetoder/morfin-og-
bivirkninger/ - Besøgt d.

http://osteoporosedoktor.dk/behandling/patient/smertemedicin - Besøgt d.

Side 27

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 25/28

Bilag 1

Udledning af funktionen for stofmængden A(t) ved oral dosering:

Ved oral dosering kan man opstille en differentialligning, der beskriver ændringen af stoffet i blodet som mængden af stoffet, der absorberes fra mavesækken subtraheret med mængden af stoffet, der elimineres fra blodet. Ligningen kommer til at se ud som følgende: 𝑑𝐴 𝑑𝑡

=͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴^{𝑚𝑎𝑣𝑒} −͏𝐾͏∗͏𝐴 (1)

                                                  ′              ′
Ovenstående type differentialligning har den generelle form 𝑦 +͏𝑎𝑦͏=͏ℎ͏𝑥͏→͏𝑦 =͏ℎ͏𝑥͏−͏𝑎𝑦,

der endvidere har en løsning, der lyder således:

𝑦͏=͏𝑒^{−𝑎𝑥} ∗͏ℎ͏𝑥͏∗͏𝑒^{𝑎𝑥} 𝑑𝑥 (2)

Her svarer h(x) til den mængde medicin, der absorberes fra maven, mens konstanten a svarer til eliminationskonstanten, K, og den uafhængige variabel, x, svarer til t. Løsningen kommer til at se således ud:

𝐴͏𝑡͏=͏𝑒^{−𝐾𝑡} ∗͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴^{𝑀𝐴𝑉𝐸} ∗͏𝑒^{𝐾𝑡} 𝑑𝑡 (3)

                                 𝑀𝐴𝑉𝐸
Vi vil gerne have opstillet et udtryk for 𝐴

, og da overførslen af medicin fra mavesækken til blodet er på samme form som eliminationen fra blodet, løses denne på samme måde. Den

                     𝑀𝐴𝑉𝐸
fuldstændige løsning til 𝐴 bliver:

𝐴^{𝑀𝐴𝑉𝐸} (𝑡)͏=͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} (4)

∗𝑡

                                                     MAVE
Udtrykket for overførslen af medicin fra mavesækken til blodet, A

i ligning (4) indsættes i ligning (3), så vi får et samlet udtryk, der lyder:

𝐴͏𝑡͏=͏𝑒^{−𝐾𝑡} ∗͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} ∗͏𝑒^{𝐾𝑡} 𝑑𝑡 (5)

∗𝑡

Da stofmængden i maven også er en del af den samlede mængde, skal vi at addere mængden af det stof, der er tilbageværende i maven. Derfor adderer vi med løsningen for den tilbageværende

mængde medicin i maven, 𝑐͏∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡}, på højre side, hvor c er en konstant:

𝐴͏𝑡͏=͏𝑒^{−𝐾𝑡} ∗͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} ∗͏𝑒^{𝐾𝑡} 𝑑𝑡 ͏+͏𝑐͏∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (6)

∗𝑡

Side 28

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 26/28

Ved hjælp af CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX løser vi det ubestemte integral:

𝑒^{−𝐾𝑡} ∗͏𝐹͏∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} ∗͏𝑒^{𝐾𝑡} 𝑑𝑡͏= ͏(7)

∗𝑡

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{𝐾−𝐾_{𝑎}}

∗𝑡

𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

Løsningen af det ubestemte integral i ligning (7) indsætter vi i ligning (6) for at reducere udtrykket:

𝐴͏𝑡͏=͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} ∗ +͏𝑐͏∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} ͏⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{𝐾−𝐾_{𝑎}}

∗𝑡

𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

𝐴͏𝑡͏= +͏𝑐͏∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (8)

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}^{∗𝑡}
𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

For at bestemme konstanten, c, sætter vi 𝐴͏𝑡͏=͏0 og t = 0, da det vil medføre et udtryk for c:

0͏= +͏𝑐͏∗͏𝑒^{−𝐾∗0} ⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}

∗0

𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

0͏= +͏𝑐͏∗͏𝑒^{0} ⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎}
𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

𝑐͏=͏− ⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎}
𝐾͏−͏𝐾_{𝑎}

𝑐͏=

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎}
𝐾_{𝑎} −͏𝐾

Det isolerede udtryk for konstanten, c, indsættes i ligning (7) for at reducere det samlede udtryk for A(t):

𝐴͏𝑡͏= + ͏⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}^{∗𝑡} 𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡}
𝐾͏−͏𝐾_{𝑎} 𝐾_{𝑎} −͏𝐾

𝐴͏𝑡͏=͏− +͏ ⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}} 𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡}

∗𝑡

𝐾_{𝑎} −͏𝐾 𝐾_{𝑎} −͏𝐾

𝐴͏𝑡͏=͏ − ⇔

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} 𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}^{∗𝑡}
𝐾_{𝑎} −͏𝐾 𝐾_{𝑎} −͏𝐾

𝐴͏𝑡͏= 𝑒^{−𝐾∗𝑡} −͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}

𝐹͏∗͏𝐴_{0} ∗͏𝐾_{𝑎}
𝐾_{𝑎} −͏𝐾

∗𝑡

Vi har nu udledt en funktion for medicinmængden A(t) ved oral dosering.

Side 29

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 27/28

Bilag 2

Udledning af formel til bestemmelse af den maksimale koncentration ved oral-dosering:

Stofkoncentrationen for oral dosering kan bestemmes ved:

𝐶͏𝑡͏= = ∗͏(𝑒^{−𝐾∗𝑡} −͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}) (1)

𝐴͏𝑡 𝐾_{𝑎} 𝐹𝐴_{0}
𝑉 𝑉(𝐾_{𝑎} −͏𝐾)

∗𝑡

For at bestemme et udtryk for toppunktets uafhængige variabel, t, dvs. et udtryk for tidspunktet til

hvornår en maks. koncentration opnås for ved oral dosering og dermed, 𝑡_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙}, af følgende

eksponentialfunktion, differentieres udtrykket for C(t) i ligning (1) og differentialkvotienten sættes

                         𝑜𝑟𝑎𝑙
lig med 0, hvorefter variablen 𝑡
                         𝑚𝑎𝑥

, isoleres [51]. Udledningen finder sted ved brug af CAS-værktøjet

TI Nspire CAS CX:

𝑑𝐶 𝐾_{𝑎} ∗͏𝐹͏∗͏(−𝐴_{0})͏∗͏𝐾͏∗͏𝑒^{𝐾_{𝑎}}^{∗𝑡} −͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{𝐾} ∗͏𝑡͏∗͏𝑒^{−𝐾_{𝑎}}^{−𝐾͏∗𝑡}
𝑑𝑡 𝑉͏𝐾_{𝑎} −͏𝐾

=͏𝐶^{′} 𝑡͏=

⇕

𝑠𝑜𝑙𝑣𝑒 =͏0,͏𝑡͏→͏𝑡͏= ≥͏0͏=͏𝑡_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙}

𝐾_{𝑎} ∗͏𝐹͏∗͏(−𝐴_{0})͏∗͏𝐾͏∗͏𝑒^{𝐾}^{𝑎^{∗𝑡}} −͏𝐾_{𝑎} ∗͏𝑒^{𝐾} ∗͏𝑡͏∗͏𝑒^{−𝐾}^{𝑎^{−𝐾͏∗𝑥}}
𝑉͏𝐾_{𝑎} −͏𝐾 𝐾_{𝑎} −͏𝐾

ln

𝐾_{𝑎}

𝐾

Nu har vi et udtryk for 𝑡_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙}, og for så at bestemme 𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙},, dvs. den afhængige variabel af 𝑡_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙},,

                    𝑜𝑟𝑎𝑙                                                  𝑜𝑟𝑎𝑙
indsættes udtrykket for 𝑡 , i udtrykket for C(t) i ligning (8), som vil være udtrykket for 𝐶 :
                    𝑚𝑎𝑥                                                   𝑚𝑎𝑥

𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙} = ∗͏𝑒 −͏𝑒

𝐾_{𝑎} 𝐹𝐴_{0}
𝑉͏𝐾_{𝑎} −͏𝐾

−𝐾∗ −𝐾_{𝑎} ∗

ln ln

𝐾_{𝑎} 𝐾_{𝑎}
𝐾_{𝑎^{𝐾}} −𝐾 𝐾_{𝑎^{𝐾}} −𝐾

Udtrykket reduceres således at det bliver:

𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙} =

𝐴_{0} 𝐹͏∗

𝐾_{𝑎}

𝐾

−

𝐾

𝐾_{𝑎} −𝐾

𝑉

Vi har nu udledt en formel for bestemmelse af den maksimale stofkoncentration ved oral dosering,

𝐶_{𝑚𝑎𝑥}^{𝑜𝑟𝑎𝑙}.

51

Clausen, Flemming m.fl.: Gyldendals Gymnasiematematik, Grundbog B2. Side 27. 1. udg. 4. oplag.

Gyldendalske Boghandel, Nordisk Forlag A/S, 2009. (Bog)

Side 30

Studieretningsprojektet (SRP) 2013 – Paracetamol

X elev – 3.w X Gymnasium

og HF 20/12-2013

Side 28/28

Bilag 3

Udledning af formel til bestemmelse af halveringstiden:

Stofmængden i blodet ved IV-dosering er givet ved:

𝐴͏𝑡͏=͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾𝑡} (1)

Ligning (1) benyttes til bestemmelse af halveringstiden ved en IV-dosering. Her bruger man til

gengæld variablen 𝑡͏=͏𝑡 1_{2} således, at det kommer til at se ud som følgende:

𝐴͏𝑡_{2} =͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (2)

1

1

2

Da medicinen er halveret efter halveringstiden, gælder det ligeledes at:

1 1_{2}

2

𝐴_{0} =͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾∗𝑡} (3)

Ved hjælp af CAS-værktøjet TI Nspire CAS CX kan udtrykket forkortes ved at tage den naturlige logaritme på begge sider:

ln 𝐴_{0} =͏ln͏𝐴_{0} ∗͏𝑒^{−𝐾𝑡}^{1_{2}} ⇔

1

2

ln͏𝐴_{0} −͏ln͏2͏=͏ln͏𝐴_{0} −͏𝐾𝑡_{2} ⇔

1

ln͏2͏=͏𝐾𝑡_{2} ⇔

1

𝑡_{2} = ͏(4)

1 ln͏2

𝐾

Vi har nu udledt en formel for beregning af medicinens halveringstid i kroppen.