SRO om Alzheimers og donepezil i Biologi A og Kemi A

Side 1

1

STX 2.g

Studieretningsopgave 2010

Forside

STX 2.g | STX 2.g
STX 2.g | 2.y

Fag (1): Biologi A/B

STX 2.g

Vejleder (1): | STX 2.g

Fag (2): Kemi A/B

STX 2.g

Vejleder (2): | STX 2.g

Område: Alzheimers sygdom og medicin til Alzheimerpatienter

Opgaveformulering:

1. Beskriv, hvordan hjerneområdet Hippocampus er involveret i hukommelse og indlæring

2. Beskriv sygdomsbilledet hos en Alzheimerpatient og forklar mekanismen bag sygdommen så vidt som den er kendt.

3. Giv mindst 2 eksempler på, hvordan sygdommen kan studeres i ”laboratoriet”, dvs ved ekspe-rimeter og målinger. Diskuter mindst én metodes brugbarhed i forhold til Alzheimerforskning.

4. Udvælg et Alzheimerlægemiddel, der er acetylcholesterasehæmmere eller NMDA receptor an-tagonist. Forklar den udvalgte synapsens biologi, og forklar virkningen af medicinen bl. a., om lægemidlet er agonist eller antagonist

5. Diskuter hvilke intermolekylære kræfter, der virker i bindingsprocessen.

6. Tegn strukturformlen for det valgte lægemiddel og angiv de funktionelle og pharmacofore grupper. Vurder om der er mulighed for stereoisomeri.

7. Angiv de fysiske-kemiske parametre, som er relevante for lægemidlet.

8. Forklar de to trin i syntesen af lægemidlet Donepezil.

Besvar spørgsmål 9 eller 10

9. Diskuter nye veje i Alzheimerforskningen

10. Forklar, hvorfor et nyt lægemiddel er så lang tid undervejs, og hvorfor udviklingsomkostnin-gerne er så store.

…………………………………….

Underskrift v/eleven ved aflevering af opgaven

Besvarelsen afleveres i 2 eksemplarer fredag den 26/3 kl 13.00 i biologi 1.! Denne forside indsættes først i beg-

ge eksemplarer. Besvarelsens omfang må være 6-10 sider. Figurer, abstract, indholdsfortegnelse og litteraturli-ste indgår ikke i dette sidetal.

Side 2

2

Abstract

This paper examines the disease Alzheimer and the medicine given to alzheimers patients today.

To get the satisfying understanding of how Alzheimer works I began an examination of how the part of the brain, called hippocampus, works.

The study investigates PET-scanning and Morris Water Maze, which are being used in the studies of Alz-heimers.

The paper also includes an explanation of the mechanisms of Alzheimers.

Alzheimer is a degeneration of the neurons. The neurons degenerate and the results are neu-rofibrillary tangles and plaques, which impede the neurotransmission in the brain. One of the major con-sequences is a reduced memory.

I acquired the understanding of the alzheimers-treating medicaments through a study of the medicament Donepezil. Donepezil impede the enzyme acetylcholinesterase. This improves the transmission between the neurons in the brain.

The intermolecular bindings and structures are the basis of making a medicament work.

The paper concludes that Donepezil is an acetylcholinesterase inhibitor and an antagonist.

Concluding the paper estimates how alzheimers is going to affect the future and which focuses the medi-cal industry might has on in the future.

Side 3

3

Indholdsfortegnelse

Indledning....................................................................... 4

Hippocampus, hukommelse og indlæring.................................................4

Opbygning………………………………………………………………………….………………4

Lagring af langtidshukommelse…………………………………………………………………….5

Alzheimers……………………………………..................................................7

Sygdomsforløb.………..................................................................................................................... 7 Studier af Alzheimers........................................................................................................................ 7 Alzheimers mekanisme……………………………………………………………………………...8

Morris Water Maze.............................................................................................................................9 PET-scanning......................................................................................................................................9 Er metoden brugbar?..........................................................................................................................10 Donepezil......................................................................................................12 Synapsetransmission……………………………………………………………………………….12

Hvorledes virker lægemidlet?...........................................................................................................13 Syntesen af Donepezil……………………………………………………………………………...15

Er Donepezil et godt lægemiddel?.....................................................................................................15 Hvorfor de store omkostninger og udgifter?.....................................................................................16 Konklusion og afslutning..........................................................................17 Litteraturliste...............................................................................................18

Side 4

4

Indledning

Alzheimers er en sygdom, der bliver mere og mere udbredt i den vestlige verden. Specielt i Danmark øges forekomsten af sygdommen dag for dag. Dette skyldes, at vi danskere bliver ældre, og at ældrebyrden bliver større. Når Alzheimers er tilstrækkeligt fremskredent vil personen have svært ved at klare sig selv.

Ofte vil personen blive sat i pleje eller få hjemmepleje. Dette er en stor udgift for samfundet. Derfor for-skes der meget i behandling af Alzheimers. Denne forskning har ført til forskellige forsøgsmetoder, teori-er, nye lægemidler og masser af ny erfaring inden for neurologi og medicinalindustrien. Hjernen er stadig er et af de mindre udforskede steder i den menneskelige fysiologi. Da alzheimers er en sygdom, der går ud over hjernevævet, og specielt i hippocampus, er det vigtigt at have kendskab til specielt denne del af hjernen. Men hvordan er det så denne delvist uudforskede slagmark af neuroner og transmitterstoffer er opbygget?

Hippocampus, hukommelse og indlæring

Opbygning

Hippocampus betyder ”søhest” og navnet kommer af, at hippocampus ligner en søhest.

Tindingelapperne i den forreste del af hjernen er det hukommelsesområde, hvor hukommel-sen etableres. Hippocampus og amygdala ligger under cortex og tilsammen udgør de en del af det limbi-ske system. Det limbiske system er en del af forhjernen, det er denne del, der er involveret i indlæring og

hukommelse.^{1}

Hukommelse deles op i to kategorier: korttidshukommelsen og langtidshukommelsen. Kort-tidshukommelsen er evnen til at huske informationer i kort tid ad gangen.

Langtidshukommelsen karakteriseres ved evnen til at gemme og opbevare oplevede situati-oner som kan være sket for mange år siden.

Disse minder kan ikke nødvendigvis fremdrages uden^{undhedsviden-}

videre, ofte hentes de først frem ved en granskning af hukommelsen. De kan også fremdrages ved en lugt, en lyd eller en smag.

Det er muligt at oplagre informationer i hippocampus gennem længere tid, inden der sker en overførsel via langtidshukommelsen til lagre i cortex.

Overførslen til cortex effektiviseres hvis mindet, der skal lagres, har en sammenhæng med et andet minde. På samme måde er det også hurtigere at fremkalde minderne igen. [2]

1

Henrik Rindom, ”Rusmidlernes biologi – Om hjernen, sprut og stoffer” København, Sundhedsstyrelsens Publikationer 2000.

s- 11
2

Bodil Blem-Bidstrup m.fl., ”Fysiologibogen – Den levende krop”, Århus Nucleus, 2008 s.29 Figur 1 Oversigt over hjernen. Kilde:

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/S

skab/Organlære_og_speciel_histologi/limbiske_system

Side 5

5

De biokemiske processer, hvad angår hukommelsen, er stadig en smule usikre. Processerne foregår i ner-vecellerne i hjernen. Forskerne mener, at processerne i nervecellerne er afhængige af følgende: mængden af transmitterstof, som frigives ved hvert aktionspotentiale, dannelsen af receptorer og ændring af recep-torernes følsomhed og proteinsyntesen.

Korttidshukommelsen skal kunne etableres inden for meget kort tid, derfor kan den ikke resultere i at der dennes permanente ændringer i hjernens nerveceller. Disse ændringer kunne inkludere vækst af synapser eller nervetråde. Forskerne mener, at de forandringer, der rent faktisk må ske under etableringen af kort-tidshukommelsen er produktionen af transmitterstoffet glutamat stiger, at antallet af vesikler som frigiver glutamat stiger, at mængden af transmitterstof som frigøres ved hvert aktionspotentiale øges, at recepto-rernes følsomhed over for glutamat stiger, og at antallet af receptorer stiger.

Lagring af langtidshukommelse

Ved dannelse af langtidshukommelse iværksættes en syntese af proteiner, som øger hjerneaktiviteten.

De nervebaner i hippocampus som sørger for hukommelsesprocesser hos mennesker, benytter transmit-terstoffet glutamat. Aktiviteten i de omtalte nervebaner kaldes for Long Term Potentation [3], kaldet LTP.

Denne aktivitet kan være forklaringen på hvorledes indlæring kan etableres.

LTP opstår ved at stimuleringer af to slags glutamatreceptorer, NMDA-receptorer og AMPA-receptorer.

Glutamat binder sig til de to slags receptorer samtidig. Aktiveringen sker dog efter følgende fremgang:

1. AMPA-receptorerne åbnes, og Na^{+} strømmer ind i cellen.

2. Nervecellen bliver foranlediget af en spændingsgradient depolariseret.

3. der fjernes en magnesiumion, Mg^{2+}. Denne metalioner har blokeret NMDA-receptorerne.
4. NMDA-receptorerne er afblokerede og kan åbne for_{nen. Kilde:}
indstrømning af NA^{+} og Ca^{2+}. Denne indstrømning

bevirker nervecellens aktionspotentiale.

Ved en forsat aktivering af NMDA-receptorerne vil resultere i produktion af cAMP inde i nerve-cellerne i hippocampus. Dette fører til at en transskriptionsfaktor binder sig til DNA-molekylerne inde i cellekernen. Proteinsyntesen igangsættes. Generne koder for forskellige struk-turproteiner som gør at synapserne vokser og at der dannes flere receptorer. Vha. det enduplasma-tiske retikulum fragtes receptorerne til nervecellens membran hvor de afsættes. Der dannes desu-den proteiner som signalerer til de præsynaptiske celler om at producere og frigive mere transmit-terstof.

3

Long Term Potentation oversættes til ”lang tids forstærkning”.

Figur 2 Lagring af langtidshukommelse i hjer-

http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/2/021.pdf

Side 6

6

Forskerne mener, at der først dannes et såkaldt CREB, som er et protein, der binder sig til DNA i cellekernen. Dermed igangsættes transskriptionen af synapsestyrkende proteiner. Man ved også, at når et hukommelsesindtryk lagres, øges dannelsen af cAMP. Jo mere CREB der er at fin-

de i nervecellen jo hurtigere konsolideres indtrykket/episoden i langtidshukommelsen.

På figur 2 ses frigivelsen af glutamat fra den præsynaptiske endeterminal. Glutamaten bin-des til to forskellige typer receptorer. Hukommelsesproteinerne i den postsynaptiske nervecelle

                         4
bliver efterfølgende produceret.

Et af problemerne for alzheimers opstår i hukommelsen og synapsetransmissionen, som også vil blive uddybet senere i opgaven. Men hvad er de mærkbare konsekvenser af Alzheimers?

4

Bodil Blem-Bidstrup m.fl., ”Fysiologibogen – Den levende krop”, Århus Nucleus, 2008 s. 29

Side 7

7

Alzheimers

Sygdomsforløb

Hos en patient med Alzheimers vil man opdage flere forskellige symptomer på sygdommen, alt afhængig af hvor fremskredent sygdomsforløbet er. Lidelsen har nemlig et snigende forløb, der gør det umuligt at fastsætte symptomernes fremtræden. Sygdommens debut indtræder ofte i 60-65 åtrs alderen Den gennemsnitlige varighed af forløbet er 7-10 år, men som med alle andre syg-domme findes der tilfælde af længere eller kortere varig Alzheimers-demens.

I starten vil patienten føle besvær med at huske dagligdagsting. Efter nogle år med den tiltagende glemsomhed vil der forekomme tegn på kognitive forstyrrelser dvs. påvirket evne til at tænke.

Symptomerne er bl.a. nedsat sprogfunktion og regnefærdighed. Korttidshukommelsen påvirkes også således at patienten kan stille det samme spørgsmål flere gange i træk uden at kunne huske,

at han/hun lige har fået svaret.

Efter endnu et års forløb vil pårørende kunne fornemme en personlighedsændring i form af rast-løshed, passivitet, mistænksomhed og manglende interesse til livet omkring dem.

Når Alzheimers når et vist niveau taler man om mild til moderat demens. Personen vil nu få brug fra hjælp til f.eks. madlavning og indkøb. Indlæringsevnen svækkes også.

Personen bliver altså ufrivilligt passiv, uforståelig og føler sig hjælpeløs, hvilket kan skabe en ag-gression til plejere og familie. Ofte vil en person med fremskreden Alzheimers blive placeret på et plejehjem. Personen kan få vrangforestillinger, hallucinationer og adfærdsforstyrrelser, der alle kan resultere i at de løber bort fra plejehjemmet. Ofte har den bortløbne beboer ingen klarhed over

målet, eller også er målet en daglig rutine, som han/hun har foretaget sig gennem mange år før de

fik diagnosen demens.

Studier af Alzheimers

Alzheimers er delvist arveligt. 20 % af alle Alzheimers tilfælde er arvelige. Arveligheden blev vist i 1984 af en forsker, George G. Glenner og hans medarbejdere. Det viste at indholdet af amyloid bestod af en hidtil ukendt peptid, benævnt APO E4. Dette viste sig at være et nedbrydningspro-dukt af et betydligt større moderprotein benævnt, Alzheinmeramyloidprecursorprotein (APP). Så-ledes kom man på sporet af den mulige arvelige forbindelse til sydommen, da APP er et produkt af et gen beliggende på kromosom 19. [5]

5

Håndbog i demens af Else Melin og Rolf Bang Olsen, Omsorgsorganisationernes Samråd 2000 2. udgave, 2. oplag 2001 s.53

Side 8

8

Alzheimers mekanisme

Alzheimers er en degenerativ sygdom. For at blive diagnosticeret med 100 % sikkerhed kræves en mikroskopisk analyse af hjernevævet, da man klinisk kun kan være 90 % sikker i sin analyse. De mikroskopiske kendetegn er nervecelleødelæggelse, udstopning af nervecelleudløberne med snoe-de tråde (neurofibrillary tangles-NFT) samt ansamlinger i hjernen af amyloid. Man har i mange år ment at ændringerne i hjernevævet skyldes ophobningen af proteinet amyloid. Amyloid lægger sig som en klistret plak i specifikke områder af hjernen, akkurat som set ved åreforkalkninger, hvoraf det er kolesterol der oplagres i blodårerne. Konsekvensen af denne ophobning er, at nerveceller og forbindelserne mellem nervecellerne ødelægges og går tabt. Selve neuronet mister sine talrige dendritter, der normalt er kontaktpunkter til omgivende hjernevæv. Resultatet bliver en slags ”skallet” cellekrop med akson. Aksonet, der skal fører impulser væk bliver efterhånden fuldt med neurofibrillære tangles [6]. Mellem neuroner ses der

                  7 8
ansamlinger af plaques .

Dog har det vist sig i store forsøg ved fjernelse af amyloid med medicin ikke forbedrede pa-tienternes tilstand. Nogle forskere mener at det ikke er amyloid der nedbryder cellerne, men at amyloid-plakken snarere er restproduktet fra nedbrydningen af cellerne. [9]

6

Sammernfiltrede dendritter

7

Plaques består i midten af en ensartet kerne omgivet af døde celler og deres udløbere (amyloide plaques)

8

Håndbog i demens af Else Melin og Rolf Bang Olsen, Omsorgsorganisationernes Samråd 2000 2. udgave, 2. oplag 2001 s.53

9

Drughunterkompendiet ”En endnu uløst gåde: Når ordene mangler” s. 6

Figur 3 Neurofibrillary tangles kilde:

http://www.brainexplorer.org/brain-
images/neurofib.jpg

Side 9

9

Morris Water Maze

En metode, hvormed man ved dyreforsøg kan studere Alzheimers, er ved forsøget Morris Water Maze. Her sænkes en mus ned i et aflukket, rundt bassin med vand i, som regel er bassinet 30 eller

60 centimeter dybt. Et par millimeter under overfladen findes en platform, som musene kan kom-me kravle op på land på. Man måler i dette forsøg antal minutter brugt i hvert kvadrat, længde på rute rundt i bassinet og antal minutter brugt i alt i bassinet. Musenes instinktive adfærd medvirker, at de holder sig ude langs bassinets kant, og ikke finder platformen i første forsøg. Når musene ef-ter en pause igen sænkes ned i bassinet, er de mere modige og vil bevæge sig længere ud på det dybe, hvoraf de vil finde platformen. Nogle dage senere skal musen igen nedsænkes og her måler man så igen de føromtalte parametre. Hukommelsen kan således testes, da musene af flere om-gange blev sænket ned i bassinet. Metoden tester musenes indlæringsevne og langtidshukommelse.

Ved at påføre musen forskellig medicin kan man finde ud af hvilke stoffer, der optimerer f.eks.

langtidshukommelsen eller man kan teste, hvilken effekt rusmidler har på hukommelsen. [10] PET-scanning

En anden metode der også bruges til undersøgelse af Alzheimers er PET-scanninger. PET-scanning er en nuklearmedicinsk teknik til fremstilling af snitbilleder af f.eks. Billederne viser or-ganers stofoptagelse og stofomsætning.

Til PET-scanning anvendes positroner. Positroner er elektronens antipartikel med samme masse som elektronen, men med modsat (dvs. positiv) elektrisk ladning. Isotoperne produceres i en ma-skine kaldet en cyklotron. Positronerne udsendes ved radioaktivt henfald med ofte meget kort hal-veringstid (2 min for iltisotopen og 110 min for fluorisotopen). Isotoperne kan indbygges i organi-ske molekyler og lægemidler. Isoptopernes fordeling i organismen opfanges vha. af gammastråler, som dannes ved den energi, som bliver frigjort, når en positron og en elektron udslettes ved sam-menstød. Registreringen foregår vha. et særligt gammakamera.

Forsøgspersonen testes under scanningen. Han/hun kan f.eks. blive udsat for en flimrende skærm,

hvorefter der tages et billede af hjernen. På billede kan man vha. det radioaktive stof registrere hvilke dele af hjernen, der er aktive, da blodet i de aktive områder strømmer hen, hvor der er be-hov for en energitilførsel som følge af aktivitet.

Det billede der tages af hjernen i aktivitet, sammenlignes med et billede uden aktivitet. De to billeder ”trækkes fra hinanden”, og resultatet er oversigt over aktive områder. Metoden kan

Http://www.petscaninfo.com/zportal/portals/pat/brai
         10

http://en.wikipedia.org/wiki/Morris_water_navigation_task + 1. fordrag på Århus Universitet ”Brain Awareness”

Figur 4 Morris Water Maze kilde pp Brain Awareness

Figur 5 Billede fra PET-scanning kide:

n/Alzheimers_Disease/pet_scans

Side 10

10 bruges til at undersøge hvilke transmittersystemer, der indgår i bestemte kognitive processer.

PET-scanningen kan også bruges indenfor diagnosticeringen af Alzheimers. [11]

PET-billederne ovenover viser den metaboliske degeneration [12] af hjernen hos en patient med Alz-heimers, gradvist som sygdommen reducerer hjernens funktion. Til venstre ses sygdommen inden den er fremskreden og til højre ses den, hvor den har udviklet sig. I de tidlige stadier af sygdom-men, er begrænsede områder af hjernen dysfunktionelle, men i sene stadier af Alzheimers syg-dom, påvirkes større dele af hjernen (venstre kontra højre). De strukturer der f.eks. ikke er påvir-ket af sygdommen og som fortsat fungerer (mørkeblå områder) er de dele af hjernebarken, der sty-rer de motoriske systemer, f.eks. bevægelse af ben og arme (øverste billede), og den visuelle cor-tex bagerst i cortex (bunden af det nederste billede). Den metaboliske funktion af hjernen med fremskredent Alzheimers ligner et barn. Dette passer med den barnligt funktionelle opførsel pati-enter, som er af stærkt mærkede af Alzheimers.

Ved en PET-scanning kan man mange år før sygdommen bryder ud registrere en nedsat me-tabolisme hos en person, der vil udvikle Alzheimers. [13]

Er metoden brugbar?

Mus, kyllinger og f.eks. græshopper ligner på nogle punkter menneskets hjerne, men indlæ-ring hos f.eks. en kylling er langtfra den samme læring som den komplekse menneskelige læring.

Ved et dyr opstår der også komplikationer i form af, at det er umuligt at teste den følelsesmæssige del af alzheimers – f.eks. frustration over at blive misforstået pga. manglende kommunikationsev-ne.

Dog kan dyre-modeller stadig sige meget om hvilken virkning stofferne kan have for mennesker, da de forringelser man ser af hjernen ved f.eks. alzheimersgrise er de samme som ved mennesker.

PET-scanningen er heller ikke en fejlfri metode, da der ud fra den kun kan observeres hvilke ste-der i hjernen der er aktive, og ikke hvordan processerne fungerer under denne aktivering. Dog gi-ver den mulighed for forskerne at specificere bl.a. deres søgning efter hvilke områder i hjernen der rammes.

Både dyreforsøg og forskellige computeranimerede scannere og måleredskaber er vigtige dele indenfor kortlægningen af sygdommen Alzheimers, dog skal der dog huskes på, at f.eks. er en gris ikke et menneske og en computer ikke alvidende.

11

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Medicinske_billedteknikker/PET-scanning

12

Metabolisme omhandler kemiske og fysiologiske processer, hvorved kroppen opbygges og vedligeholdes og ved hvilke

den nedbryder føde og næringsstoffer for at producere energi.
13

http://www.petscaninfo.com/zportal/portals/pat/brain/Alzheimers_Disease/pet_scans

Side 11

11

Donepezil

Det først godkendte Alzheimers medicin var Donepezil. Der er ingen af de medicinske stoffer i dag, der kan kurere Alzheimers. De behandler kun symptomerne på sygdommen, således at syg-domshastigheden sættes ned.

Forskning har vist, at Alzheimerspatienter har et lavt indhold af acetylcolin i hjernen. Dette mener man, sker som følge af nedbrydningen af de acetylcholinproducerende nerveceller. Acetylcholin nedbrydes i synapsekløfterne af af enzymet acetylcholinesterase (AChE).

Synapsetransmission

Når en nerveimpuls sendes ned igennem nervecellen og ender ved den præsynaptiske endeterminal, åbnes

nogle Ca^{2+} -kanaler og Ca^{2+} strømmer (de røde kugler til højre i billedet), disse røde kugler frem-

kalder en bevægelse, hvorefter vesiklerne med transmitterstoffer (i det her tilfælde acetylcholin) smelter sammen med cellemembranen, også kaldet exocytose. Nu er transmitterstoffet frigivet til synapsespalten, hvorefter de binder sig til acetylcholinreceptorer på den modtagende celle (de blå i bunden af billedet). For at standse stimuleringen nedbrydes acetylcholin hurtigt vha. hydrolyse af et enzym kaldet acetylcholinesterase.

Produktet af hydrolysen er eddikesyre og cholin, som reaktionsskemaet viser.

Acetylcholin + H O → cholin + acetat

2

                                                           +
Når bindingen til den postsynaptiske membran har fundet sted frigives Na , som derefter strøm-

mer ind i den præsynaptiske cellemembran. Dermed bliver cellen mere positiv, og et aktionspotentiale kan

                                                            14
finde sted, hvorefter der kan etableres kommunikation mellem neuronerne. Donepezil er en ace-

                      15
tylcholinesterase hæmmer.

Hvorledes virker lægemidlet?

Jeg har ikke fundet en eksakt forklaring på, hvordan lægemidlet virker, derfor vil jeg i det følgen-de afsnit prøve at give min vurdering af Donepezils mekanismer.

Donepezil fungerer ved, at det binder sig og hæmmer enzymet acetylcholinesterase. Enten vil det binde sig til enzymets regulatoriske center eller til enzy-

14

Bodil Blem-Bidstrup m.fl., ”Fysiologibogen – Den levende krop”, Århus Nucleus, 2008 s. 24

15

Drughunterkompendiet ”En endnu uløst gåde: Når ordene mangler” s. 6-7

Figur 6 Et neuron

kilde:http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/1/001.pdf

Figur 6 Synapsetransmission i en acetylcholin-nervecelle

Kilde: http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/2/016.pdf

Figur 7 Strukturformel for Donepezil lavet i Chemsketch

Side 12

12 mets aktive center, så enzymet i mindre grad kan katalysere hydrolysen af acetylcholin, hvorved mængden af acetylcholin øges i synapsespalten. Fordi Donepezil binder sig enten til enzymet og hæmmer aktiveringen af acetylcholinesterase bliver ”levetiden” længere. Donepezil en antagonist,

da den hæmmer og ikke aktiverer.^{16}
Den rumlige opbygning og de kemiske egenskaber af proteinlommen/bindingsstedet på enten re-
ceptoren eller enzymet er vigtigt for Donepezils mekanismer. Denne lomme/bindingssted befinder

sig på proteinets overflade, og det er denne overflade Donepezil binder sig til. Bindingen kan være både covalent og ikke-covalent. Ved ikke-covalente bindinger binder lægemidlet gennem svage intermolekylære kræfter:

Saltbro: Svag binding mellem modsat ladede sidegrupper. Denne mulighed kan udelukkes, da der er ingen modsat ladede sidegrupper i Donepezil, derfor ingen saltbroer. [17]

Hydrogenbinding: Bindingen mellem et svagt elektropositivt hydrogenatom og et elektronegativt atom. Da der er iltatomer i keton- og esterbindingerne vil der være hydrogenbindinger til disse.

Hydrofob vekselvirkning: Vekselvirkningen mellem upolære grupper. Denne slags binding findes i Donepezil, da der er to aromatiske benzenringe, og der er andre ringstrukturer vil molekylet være fortrinsvist hydrofobt. Dermed vil det fortrinsvist binde sig til en hydrofob prote-

inlomme/bindingssted. Den hydrofobe egenskab også forudsætningen for, at Donepezil trænger

gennem blod-hjerne-barrieren, der hovedsagelig er lipofil og hydrofob.

Kompleksbinding: Binding mellem en metal ion og en sidegruppe med et ledigt elektronpar. Da der ikke er metal i Donepezil er dette ikke en mulighed.

Jo flere bindinger en lægemiddel kan danne til target jo stærkere vil den samlede binding være. I vores tilfælde hvor target er et enzym, acetylcholinesterase, findes der flere måder, hvormed læ-gemidlet kan hæmme dennes processer. Lægemidlet kan f.eks. lave bindinger til det aktive center på enzymet, hvorpå funktionen af enzymet bliver nedsat, da lægemidlet vil konkurrere med sub-stratet, som her er acetylcholin. Dette kaldes en kompetitiv inhibering. En anden mulighed for Donepezil er, at sætte enzymet helt ud af funktion. Dette gøres ved at danne bindinger til den re-gulatoriske del af enzymet. Dette kaldes ikke ikke-kompetitiv inhibering.

Desuden kan lægemidler være reversible inhibitorer eller ikke-reversible inhibitorer. De sidst-nævnte forårsager kemiske ændringer og ødelægger target helt ved covalente bindinger. Reversib-

16

Drughunterkompendiet s. 37

17

Drughunterkompendiet s. 38

Side 13

13 le inhibitorer danner mange af de omtalte svage bindinger, som hæmmer men ikke ændrer, target på kemisk vis. Donepezil er en reversibel inhibitor. [18]

Figur 8 Donepezils funktionelle- og pharmacore grupper. Lavet i ChemSketch og PowerPoint De funktionelle grupper i Donepezil ses ud fra strukturformlen at være en keton, 2 ethere, 2 aro-matiske benzenringe og en amin. De aromatiske ringe og de to andre ringforbindelser er pharma-cofore grupper, som giver hydrofobe egenskaber og medfører at stoffet som tidligere nævnt kan transporteres over blod-hjerne-barrieren. De giver også en begrænset tredimensionel fast struk-tur. Dermed lægges der grund for en mulig binding til proteinlommen. Etherene og ketonet kan muligvis have betydning for bindingen i det de er relativt polariserede, hvilket gør dem mere hy-drofile og kan give molekylet en ”retning” i proteinlommen. Der er mulighed for stereoisomeri for de to ethergrupper; de kan sidde i enten cis eller trans på grund af dobbeltbindingen i benzen-ringen.

Syntesen af Donepezil

Figur 9 Syntese af Donepezil kilde: http://drughunters.dk/

1. Der anvendes en stærk base til dehydrering, også kaldet elimination af aldoprodukter. Der dan-nes en dobbeltbinding ved fraspaltning af H

2

O, som det ses på figuren.

2. Der adderes brint til mellemproduktet, hvorefter dobbeltbindingen overgår til en enkeltbinding.

Der anvendelse palladium som katalysator af reaktionen.

Er Donepezil et godt lægemiddel?

Der stilles store krav til lægemidler. Dels skal de ikke have alvorlige bivirkninger og dels skal de kunne passere kroppens naturlige barriere. Dette kan bl.a. testes ved The Rule of Five, der for-tæller noget om midlets biotilgængelighed. Dette kan gøres i forskellige computerprogrammer.

Ved test af Donepezil fandt jeg følgende data [19]: miLogP 3.338 <5 ifølge regel

TPSA 38.777 natoms 27

MW 365.473 molvægt <500 g/mol

18

Drughunterkompendiet s. 39

19

(http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties)

Side 14

14 nON 4 antal H-bindingsacceptorer <10 nOHNH 0 antal H-bindingsdonorer <5 nviolations 0 nrotb 6 antal H-binddinger <10 volume 351.094

Donepezil overholder alle egenskaberne, som er vigtige for den orale biotilgængelighed, som Christopher A. Lipinski publicerede i 1997. Dog kan et stof godt afvige fra The Rule of Five uden at have nedsat biotilgængelighed.

Hvorfor de store omkostninger og udgifter?

Når der udvikles metoder til testning af forskellig medicin støder forskerne på mange forhindrin-ger. Den største er at medicinen ikke kan testes direkte på mennesker. Det skal først testes på cel-lemiljøer, derefter kan de testes på forsøgsdyr og til sidst på en lille mængde af forsøgspersoner,

                                                      20
hvor mængden af forsøgspersoner øges, hvis reaktionen er positiv.

Problemet med at teste medicinen på dyr er, at der aldrig kan findes en fuldstændig model til dette. Aber er en god model, men i sig selv anses det uetisk at bruge aber i særlig stor udstrækning på grund af deres tætte genetiske relation og sammenlignelige følelsesmæssige itnelligens til men-nesket. Desuden er aber dyre i drift og langsomt formerende, hvilket gør dem til dårligere forsøgs-dyr på sigt.

20

Figur 10 Oversigt over faserne i lægemiddeltest

kilde: http://drughunters.dk/

Side 15

15

Konklusion og afslutning

Jeg har i arbejdet med Alzheimers tillært mig viden om hjernens opbygning og dens lagring af hu-kommelse. Jeg har desuden fået større indsigt i den farmaceutiske verden, og hvilke problemstil-linger designerne af lægemidler står over for heriblandt stoffets biotilgængelighed, lipofilitet i for-hold til hjernen og stoffets evne til at behandle lige præcis det sted i kroppen, hvor behovet er. Jeg har set betydningen med udgangspunkt i lægemidlet donepezil af antagonister, inhibitorer, funkti-onelle grupper og intermolekylære bindinger.

Danskerne bliver ældre, alzheimers udbredes, og vi føder færre børn. Disse tre ting går ikke godt i spænd, når man siger velfærdsamfund a la Danmark. I Danmark har vi et stort og dyrt velfærds-samfund. Den store ældrebyrde og den dyre velfærd gør, at regeringen gerne ser, at folk bliver længere tid på arbejdsmarkedet. Denne handlingsplan kan bliver forhindret delvist af Alzheimers.

Det kræver tid og penge at designe lægemidler, men det er samtidig også et felt, hvor der er penge at hente. For hvis pengene ikke går til forskning, vil de gå til behandling af sygdommen, og dette kan let ende op i flere penge end selve forskningen.

Derfor er jeg ikke i tvivl om, at Alzheimers i fremtiden vil spille en stor rolle inden for både plejesektoren, familiestrukturer og naturligvis medicinalindustrien.

Jeg tror, at computerprogrammer, som kan illustrere medikamenter tredimensionelt, kom-mer til at spille en stor rolle inden for fremtidig medicinalforskning begrundet i, at tredimmensio-nel forståelse af lægemidlet er vigtig for dets evne til at binde ved de rigtige, tredimensionelle bin-

dingssteder/proteinlommer. Desuden tror jeg stadig neuroligiske scanninger kan fortælle meget

om en sygdom, og blandt andet vil det blive vigtigt at kunne forudsige sygdommen før den ind-træder.

Jeg tror også, at man begynder at blande flere stoffer sammen for at opnå en effekt, f.eks. er der set gode reaktioner ved indtagning af både memantin og Donepezil til behandling af Alzhei-mers.

Dog står det klart for mig, at vi ikke kan nøjes med at behandle os ud af de forskellige syg-domme vi ser i dag. Vi må også forsøge at opnå en erkendelse af hvad det er, vi behandler, og hvorfor vi ser forekomsten af den specifikke sygdom. I vores higen efter at behandle, må vi ikke glemme at forholde os kritisk til årsagerne til sydommen. For skal vores samfund indrettes efter PET-scanninger?

Side 16

16

Litteraturliste

Bøger og kompendie:

Else Melin og Rolf Bang Olsen, ”Håndbog i demens”, Omsorgsorganisationernes Samråd København,

2000

Bodil Blem-Bidstrup m.fl., ”Fysiologibogen – Den levende krop”, Århus Nucleus, 2008 s.

Drughunter-kompendiet

Henrik Rindom, ”Rusmidlernes biologi – Om hjernen, sprut og stoffer” København, Sundhedsstyrelsens Publikationer 2000

Hjemmesider:

http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Medicinske_billedteknikke
r/PET-scanning
http://www.molinspiration.com/cgi-bin/properties
http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Medicinske_billedteknikke
r/PET-scanning
http://en.wikipedia.org/wiki/Morris_water_navigation_task
http://www.petscaninfo.com/zportal/portals/pat/brain/Alzheimers_Disease/pet_scans

Figurer

Figur 11 Oversigt over hjernen. Kilde:

Http://www.denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Organlære_og_speciel_his
tologi/limbiske_system

Figur 12 Lagring af langtidshukommelse i hjernen. Kilde:

http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/2/021.pdf
Figur 13 Neurofibrillary tangles kilde: http://www.brainexplorer.org/brain-images/neurofib.jpg

Figur 14 Morris Water Maze kilde pp Brain Awareness

Figur 15 Billede fra PET-scanning kide:

Http://www.petscaninfo.com/zportal/portals/pat/brain/Alzheimers_Disease/pet_scans
Figur 6 Et neuron kilde:http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/1/001.pdf

Figur 16 Synapsetransmission i en acetylcholin-nervecelle

Kilde: http://www.nucleus.dk/fysiologibogen/2/016.pdf

Figur 17 Strukturformel for Donepezil lavet i Chemsketch

Figur 18 Donepezils funktionelle- og pharmacore grupper. Lavet i ChemSketch og PowerPoint

Figur 19 Syntese af Donepezil kilde: http://drughunters.dk/
Figur 20 Oversigt over faserne i lægemiddeltest kilde: http://drughunters.dk/