SRO om seglcelleanæmi og malaria i Biologi A og Matematik B

Side 1

Genetikken bag seglcelleanæmi

Studieretningsopgave 2g

Side 2

Genetikk en bag seglcelleanæmi

Opgaveformulering

Gør rede for genetikken bag sygdommen seglcelleanæmi, kom også ind på sygdommens molekylære grundlag, samt hvordan det kan være en fordel i forhold til malaria at være bærer af sygdommen.

Du skal undersøge om populationen i vedlagte datasæt er i Hardy-Weinberg ligevægt. Forklar resultaterne ud fra forskelle og ligheder i arvematerialet. Kom herunder ind på Genetisk drift, migration, mutation og selektion.

Med udgangspunkt i vedlagt artikel samt på baggrund af de biologiske og matematiske redegørelser diskuteres hvorledes mutationer kan være en fordel trods for de også kan være dødelige.

Bilag:

Bilag 1: datasæt

Bilag 2: artikel ”Tre mutationer, der ændrede verden” af Kristian Sjøgren Videnskab.dk. 2011.

http://videnskab.dk/miljo-naturvidenskab/tre-mutationer-der-aendrede-mennesket

Jeg bekræfter herved med min underskrift, at opgavebesvarelsen er udarbejdet af mig. Jeg har ikke anvendt tidligere bedømt arbejde uden henvisning hertil, og opgavebesvarelsen er udfærdiget uden anvendelse af uretmæssig hjælp og uden brug af hjælpemidler, der ikke har været tilladt under prøven.

____________________________________________

Elevens underskrift

Opgavelængde: 7-12 sider

Opgaven afleveres den 25. maj 2016 senest kl. 14.00 i Lectio

Side 3

This ͏study ͏investigates ͏biological ͏and ͏mathematic ͏perspectives ͏of ͏the ͏causes ͏for ͏sickle ͏cell disease. ͏The ͏purpose ͏of ͏this ͏SRO-task ͏is, ͏among ͏other ͏things, ͏to ͏account ͏for ͏the ͏genetics behind ͏sickle ͏cell ͏anemia ͏and ͏to ͏understand ͏when ͏the ͏disease ͏becomes ͏inherited ͏in ͏the following generations. The result of the genetics behind sickle cell anemia leads to that it can be ͏favorable ͏to ͏have ͏the ͏sickle ͏cell ͏anemia ͏gene ͏if ͏you ͏are ͏heterozygote, ͏because ͏you ͏then

can’t get infected with malaria. In addition, there is created an x^{2} -test, in order to determine

whether the population in the set of data is in Hardy-Weinberg equilibrium. The result of the

x^{2} -test shows that the population and genotypes ͏in ͏Africa ͏was ͏in ͏perfectly ͏Hardy-Weinberg

equilibrium. ͏Out ͏of ͏this, ͏there ͏will ͏be ͏discussed ͏whether ͏concepts ͏such ͏as ͏mutation ͏and migration can be linked together with the topic of sickle cell anemia.

Side 4

Indholdsfortegn͏e͏ls͏e͏

Indledning ................................................................................................................................... 1 Genetikken bag sygdommen seglcelleanæmi ........................................................................... 2-4 Det molekylære grundlag, hæmoglobin og mutation .................................................................................................. 2-4 Er der en fordel ved at have seglcelletrækket? ................................................................................................................... 4 Hardy-Weinberg ligevægt og Chikvadrat test .......................................................................... 5-7 Undersøgelse af Hardy-Weinberg ligevægt ...................................................................................................................... 5-6

x^{2} -test for Hardy-Weinberg ligevægt .................................................................................................................................. 6-7

Diskussion ............................................................................................................................... 7-9 Litteraturliste ............................................................................................................................ 10 Primær litteratur .......................................................................................................................................................................... 10 Sekundær litteratur ..................................................................................................................................................................... 10 Fotoliste ............................................................................................................................................................................................ 10 Bilag 3 - ”Percentage points, chi-square distribution” ................................................................ 11 Indlednin͏g

I denne studieretningsopgave er der fokus på seglcelleanæmi, hvilket er en monogen sygdom der sidder på ͏kromosom nr. 11. I ͏denne opgave vil jeg redegøre for, hvordan ͏genetikken er bag seglcelleanæmi, og derfor også ͏komme ind kroppens ͏hæmoglobin, de røde ͏blodlegemer og Gregor Mendels nedarvningsmønster.

Ved hjælp af en x^{2} -test vil jeg undersøge, om der er Hardy-Weinberg ligevægt i populationen

der ͏er ͏blevet ͏udleveret ͏i ͏datasættet ͏Bilag ͏1. ͏Ud ͏fra ͏dette ͏vil ͏jeg ͏benytte ͏begreber ͏som migration, mutation og selektion, og forklare sammenhængen mellem disse og sygdommen.

1

Side 5

Genetikken bag sygdommen seglcelleanæmi

Det molekylære grundlag, hæmoglobin og mutation

Seglcelleanæmi er en autosomal og monogen sygdom, da den sidder på kromosom nr. 11. Grunden til at sygdommen er en monogen sygdom skyldes, at der er sket en punktmutation i β-globinkæden, der sørger for at lave hæmoglobin.

Hæmoglobin er et livsnødvendigt jernholdigt transportprotein, der findes inde i kroppens røde blodlegemer, hvilket også giver blodet dets røde farve. Hæmoglobin er opbygget af 4 proteinkæder,

                                                                1*
også kaldet globinkæder, hvor disse er delt op i to α-subunits og to ß-subunits

. I en α-subunits er der 141 aminosyrerester, hvor der er 146 af disse i en ß-subunits [2]. Dette hæmoglobin kaldes også HbA. Proteinkædernes funktion er, at transportere ilt rundt i blodet fra lungerne og dernæst ud i vævene. [3]

Derfor binder hvert hæmoglobinmolekyle sig til et iltmolekyle (O), hvor der herefter frigives som

2 kuldioxid (CO). Dette hedder også at det omdannes

2 fra oxyhæmoglobin til deoxyhæmoglobin.

HbS, der er seglcelleanæmisk hæmoglobin, er opbygget af to α-subunits og to ß-subunits. Dog er der sket en baseudskiftning på den 6. Aminosyre i hæmoglobin. Her er GAG er muteret til GTG, hvilket betyder at Glutaminsyre erstattes af Valinsyre. Dette kan også ses på det højrestående Billede 1, hvor der er vist proteinsekvenser for henholdsvis normalt hæmoglobin (HbA) og seglcelleanæmisk hæmoglobin. Herpå fremstår det også tydeligt, at det er på den 6. Aminosyre i hæmoglobin, hvor der er sket en ændring.

Sygdommen er autosomal recessiv, men dog er den også co-dominant. Dette betyder at man kun får seglcelleanæmi i en svær grad, hvis man har arvet et gen der koder for sygdommen fra begge forældre. Grunden til at sygdommen er co-dominant er, at begge alleler kommer lige meget til udtryk.

1

* Subunits er en polypeptidkæde, der er foldet sammen

2

https://da.wikipedia.org/wiki/Hæmoglobin

3

http://denstoredanske.dk/Natur_og_miljø/Biokemi_og_molekylærbiologi/Biokemi/hæmoglobin

Billede 1: Proteinsekvense͏r͏ fo͏r h͏e͏n͏h͏o͏ld͏sv͏is͏ n͏ormalt hæmoglobin og seglcelleanæmisk hæmoglobin

2

Side 6

Kroppens røde blodlegemer og anæmi

Kroppens røde blodlegemer, der også er kaldet erytrocytter, findes i omtrent 2,5 liter af kroppens blod. Disse blodlegemer er røde, da de indeholder proteinet hæmoglobin, som også er nævnt tidligere. De røde blodlegemer har normalvis en bikonkav form, hvilket vil sige at de er runde. Dog får de røde blodlegemer en seglformet facon under iltmangel hvis man lider af sygdommen, deraf navnet seglcelleanæmi.

Kroppens røde blodlegemer bliver produceret i knoglemarven, især i rygsøjlen, og lever i cirka 120 dage i blodbanen, men hvert sekund nedbrydes cirka

2 millioner blodlegemer, hvorefter 2 millioner nye dannes. [4] Hvis man er homozygot og derfor har sygdommen, er den gennemsnitlige levetid dog 10-12 dage. [5] De røde blodlegemer bliver derfor nemmere ødelagt når de har denne abnorme form som et segl, og de har sværere ved at komme igennem kroppens kapillærer. Når disse ikke er lige så funktionelle som de plejer, opstår der blodmangel, hvilket også er kaldet anæmi, i kroppen.

De seglformede blodlegemer kan også blokere og sætte sig fast i blodkarrene, eller i organer som milten og leveren, og på den måde forårsage blodmangel. Dette er for eksempel vist på Billede 2, hvor forskellen på en normal blodlegeme og en sygdomsramt blodlegeme er vist. Her får man et grafisk billede af, hvordan den bikonkave form går til en seglformet facon.

Ud over dette er der også vist blodstrømning i en blodårer, hvor billedet til højre for dette, tydeligt indikerer, hvordan de seglformede blodlegemer kan blokere sig på tværs og stoppe blodstrøm-ningen.

4

https://da.wikipedia.org/wiki/Røde_blodlegemer

5

https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/blod/tilstande-og-sygdomme/anaemier/seglcellean͏aem͏i/

Billede 2: Her ses forskellen͏ p͏å͏ e͏n n͏o͏r͏mal rød blo͏d͏l͏eg͏e͏me og sygdomsramt rød blodlegem͏e.

3

Side 7

Nedarvning af seglcelleanæmi

Nu benyttes Gregor Mendels nedarvningsmønster, for at finde ud af, hvordan seglcelleanæmien vil udvikle sig. Kroppens almindelige hæmoglobin kaldes HbA, hvor hæmoglobin for seglcelleanæmi kaldes for HbS. I denne opgave er dog valgt at allelen A er det raske gen, hvor allelen a er det syge gen. Her laves et krydsningsskema:

Som man kan se på krydsningsskemaet ovenfor (Figur 3), er begge forældre heterozygote og raske bærere af sygdommen seglcelleanæmi. Ud fra dette kan man se, at hvis begge forældre har genotypen Aa, er der hermed 50% chance for, at de vil få et barn med genotypen Aa som vil blive rask bærer. Dog kan man også se at der er 25% chance for at de får et helt rask barn med genotypen AA og 25% risiko for, at de får et barn med genotypen aa, der vil få seglcelleanæmi i en svær grad.

Hvis forældrene begge er homozygote med syge gener, hvilket i dette tilfælde er a, betyder dette at deres børn 100% kommer til at have seglcelleanæmi. Hvis begge forældre derimod er homozygote med raske gener, hvilket i dette tilfælde er A, vil deres børn 100% få samme genotype og dermed være helt raske.

Er der en fordel ved at have seglcelletrækket?

Når man er heterozygot og har genotypen Aa, og dermed er rask bærer af sygdommen seglcelleanæmi, altså har man kun har arvet seglcelletrækket fra én af sine forældre, vil man under normale forhold ikke kunne udvikle sig sygdommen alvorligt. Dog har mutationen der forårsager seglcelleanæmi den uventede sideffekt, at den er resistent mod malaria, hvilket betyder at den hjælper og beskytter mod dette. Malaria skyldes en blodparasit, der bliver overført af en malariamyg, og denne har svært ved at formere sig og overleve, hvis man er bærer af seglcelleanæmi. At være bærer af seglcelleanæmi kan derfor godt være positivt, da det forbedrer noget for individet, nemlig ikke at blive smittet af malaria. Dette er en stor fordel omkring ækvator, især omkring Afrika, da malariamyggen er skyld i tabet af millionvis af dødsfald.

4

Side 8

Hardy-Weinberg ligevægt og Chikvadrat test

Undersøgelse af Hardy-Weinberg ligevægt

Ud fra det udleverede Bilag 1, kan man benytte datasættet til at undersøge, om der er Hardy- Weinberg ligevægt i populationen. Modellen beskriver hvordan allelerne fordeler sig i den enkelte population. Dog skal der opstå tilfældig parring, være en uendelig stor population og ikke opstå genmutation, migration eller selektion, for at man kan bruge Hardy-Weinberg loven.

Nu beregnes forholdet mellem genotyperne AA, Aa og aa. Dette kan også betegnes som:

p^{2} +2pq+pq^{2} =1. I beregningerne ses a for at være den syge allel, hvor A står for at være den raske

allel.

Nu sættes dette ind i et krydsningsskema, hvor beregningerne for genotypefrekvenserne AA, Aa og aa er indskrevet og der er udregnet procent :

5

Side 9

Figur 4 viser de forskellige genotyper AA, Aa og aa, som også kan betegnes som p^{2} +2pq+pq^{2} =1.
Her står p^{2} for genotypen aa, 2pq står for genotypen Aa og q^{2} for genotypen AA, som der også er

angivet i skemaet.

I krydsningsskemaet burde summen af alle fire tal give 100%. Derudover skal denne ligning

opfyldes: p^{2} +2pq+pq^{2} =1

For at kontrollere om resultaterne er rigtige, gøres dette nu:

- 79,66% + 9,59% + 9,59% + 1,16% = 100%
- 0,7966 + 0,1919 + 0,0115 = 1

x^{2} -test for Hardy-Weinberg ligevægt
Da det vil være passende at lave en x^{2} -test for Hardy Weinberg ligevægt, laves dette nu. Til at starte

med skal der bestemmes en nulhypotese (H0). Her er valgt at H0: Gruppen af afrikaneres genotyper følger Hardy-Weinbergs ligevægtslov.

                                     2
Til ͏at ͏udregne ͏de ͏forventede ͏værdier ͏til ͏x

-testen, ͏skal ͏man ͏bruge ͏resultaterne ͏fra ͏Hardy-

Weinberg ͏ligevægt, ͏som ͏er ͏regnet ͏tidligere ͏i ͏opgaven. ͏Her ͏er ͏de ͏væsentlige ͏resultater ͏at

p= 0,8925 og q=0,1075

6

Side 10

For at finde x^{2} -værdien, adderes alle disse overstående tal :
0,014888 + 0,247232 + 1,02623 = 1,288338

I overstående Figur 5, er værdierne indsat. Her ses både observationerne, de forventede værdier og afvigelsen.

Antallet af frihedsgrader kan man bestemme ud fra observationerne. Her kan man se at ν = 2.

Der benyttes et signifikantsniveau på 5%, hvilket er det samme som 0,05.

For at finde den kritiske værdi bruges tab͏el͏len ”Percentage points, chi-square distribution”.

Denne er vedlagt som Bilag 3 bagerst i opgaven.

Da tabellen ikke indeholder signifikantniveauer, finder vi først dette: 1 - 0,05 = 0,95
Derfor er den kritiske værdi = 5,99

x -værdien er et ͏udtryk for hvor ͏meget den afviger ͏fra modellen. Konklusionen ͏på denne

2

x^{2} -test er, at vi ikke kan forkaste ’H da vores x^{2} -værdi er mindre end den kritiske værdi. Dette

0, betyder ͏at ͏gruppen af afrikaneres genotyper følger Hardy-Weinbergs ligevægtslov meget. Dette kan man også se i resultaterne, da de udregnede forventede værdi, ligger meget tæt på de reelle værdier, så dermed er afvigelsen ikke særlig stor.

Diskussion

Seglcelleanæmi ͏er ͏mest ͏udbredt ͏blandt ͏mennesker ͏der ͏er ͏fra ͏afrikansk ͏afstamning

(negroider), ͏og ͏som ͏særligt ͏lever ͏omkring ͏ækvator. ͏Dog ͏kan ͏man ͏i ͏Grækenland,

Indien, Tyrkiet og Mellemøsten godt finde hetrozygote ͏der er bærere af sygdommen, men ͏det er meget sjældent, at man disse steder finder homozygote der er syge.

7

Side 11

Man ved ikke den klare grund til, at der er store udbredelser i Afrika af seglcelleanæmi. Dog tror man umiddelbart at dette hæger sammen med Bantu-ekspansionen. [6]

Genpuljerne ͏i ͏populationer ͏spreder ͏sig ͏hurtigt ͏når ͏der ͏er ͏et ͏stort ͏selektionstryk, ͏og ͏derfor kunne ͏grunden ͏til ͏at ͏seglcelleanæmi ͏er ͏blevet ͏udbredt ͏i ͏middelhavsområdet ͏og ͏Amerika, ͏i stedet ͏for ͏kun ͏at ͏være ͏i ͏Afrika, ͏være ͏migrationer ͏fra ͏tiden ͏hvor ͏slavehandel ͏blev ͏benyttet.

Afrikanerne en kæmpe fordel ved at være bærere af seglcellesygdommen, da de netop derfor ikke ͏kan ͏blive ͏smittet ͏med ͏malaria. ͏Derfor ͏kan ͏man ͏se ͏at ͏der ͏har ͏været ͏et ͏positivt selektionstryk ͏for ͏de ͏heterozygote, ͏da ͏omkring ͏20% ͏af ͏befolkningen ͏i ͏Cent͏ra͏lafrika ͏bærer genet for seglcelleanæmi.

Man ͏siger ͏at ͏der ͏er ͏balanceret ͏polymorfi, ͏da ͏de ͏hetrozygote ͏har ͏mere ͏fitness ͏og ͏er ͏mere levedygtige end de homozygote er, hvis individet befinder sig i et område med malaria, da de blandt andet er beskyttet mod malaria. Derfor kan man for eksempel i Afrika også sige, at der er ͏en ͏balancerede ͏selektion, ͏da ͏hetrozygote ͏klarer ͏sig ͏bedre ͏end ͏nogle ͏at ͏homozygoter ͏i forhold til malariaresistans.

Homozygote med genotypen AA, der er helt raske, har den ulempe at de kan blive smittet af malaria ͏og ͏dermed ͏blive ͏alvorligt ͏syge. ͏Homozygote ͏med ͏genotypen ͏aa, ͏der ͏er ͏syge ͏med seglcelleanæmi, ͏dør ͏højst ͏sandsynligt ͏i ͏en ͏forholdsvis ͏ung ͏alder, ͏hvis ͏ikke ͏individet ͏har muligheder nok, eller penge for den sags skyld, til at få behandling. Dog kan man ikke sige at heterozygote ͏har ͏mere ͏fitness ͏end ͏de ͏raske ͏homozygoter ͏i ͏et ͏malariafrit ͏område, ͏da ͏de dermed ͏har ͏en ͏lavere ͏overlevelse ͏på ͏grund ͏af ͏følgerne ͏af ͏at ͏være ͏bærer ͏af ͏seglcelleanæmi.

Denne ͏mutation ͏der ͏forårsager ͏seglcelleanæmi ͏kan ͏både ͏give ͏en ͏evolutionær ͏fordel ͏og ulempe. ͏Mutationen ͏seglcelleanæmi ͏er ͏en ͏kæmpe ͏ulempe, ͏da ͏homozygote ͏med ͏syge ͏alleler

(aa) vil gå hen og dø, og hermed får individerne intet afkom, hvilket i sidste ende nok ͏fører til, at ͏mutationen ͏uddør. ͏Ud ͏over ͏dette, ͏er ͏seglcelleanæmi ͏en ͏gavnlig ͏mutation ͏for ͏hele befolkningen, ͏hvor ͏malariainfektioner ͏er ͏i ͏centrum. ͏Mutationen ͏beskytter ͏nemlig ͏mod malaria, hvilket i sidste ende fører til overlevelse af de næste generationer og giver samfundet en evolutionær fordel.

6

https://en.wikipedia.org/wiki/Bantu_expansion

8

Side 12

Dog kunne man også godt se omvendt på dette: Når de homozygote med syge alleler (aa) er uddøde, ͏vil ͏der ͏være ͏større ͏sandsynlighed ͏for, ͏at ͏hetrozygote ͏(Aa), ͏der ͏er ͏bærere ͏af sygdommen, ͏finder ͏sammen ͏og ͏dermed ͏skaber ͏afkom ͏der ͏ender ͏med ͏at ͏blive ͏homozygot.

Hermed ͏hænger ͏man ͏nemlig ͏fast ͏i ͏en ͏ond ͏cirkel, ͏og ͏derfor ͏er ͏det ͏ikke ͏sikkert ͏at ͏det ͏bliver muligt, ͏at ͏udrydde ͏anæmisk ͏hæmoglobin ͏og ͏derfor ͏seglcelleanæmi. ͏Frekvensen ͏for mutationen er derfor nærmest konstant gennem generationerne på grund af selektion.

Konklusion

Seglcelleanæmi er en autosomal, monogen og recessiv sygdom, der ͏sidder på kromosom nr.

11.͏Det ͏essentielle ͏ved ͏denne ͏er, ͏at ͏der ͏er ͏sket ͏en ͏baseudskiftning ͏på ͏den ͏6. ͏Aminosyre ͏i hæmoglobin, ͏hvor ͏GAG ͏er ͏muteret ͏til ͏GTG. ͏Kroppens ͏røde ͏blodlegemer ͏går ͏fra ͏at ͏have ͏en bikonkav form til at være seglformet, hvilket fører til anæmi.

For ͏at ͏arve ͏seglcelleanæmi, ͏skal ͏man ͏arve ͏to ͏syge ͏gener, ͏et ͏fra ͏hver ͏af ͏sine ͏forældre, ͏og dermed ͏bliver ͏man ͏homozygot ͏med ͏syge ͏gener ͏(aa). ͏Hvis ͏man ͏blot ͏arver ͏en ͏syg ͏allel ͏og dermed bliver heterozygot (Aa), vil man ikke udvikle sig sygdommen alvorligt, men dog være resistent mod malaria.

Konklusionen ͏på ͏x^{2} -testen ͏er, ͏at ͏man ͏ikke ͏kan ͏forkaste ͏’H da ͏x^{2} -værdi ͏er ͏mindre ͏end ͏den

0, kritiske ͏værdi. ͏Dette ͏betyder ͏at ͏gruppen af afrikaneres genotyper følger Hardy-Weinbergs ligevægtslov meget, da afvigelsen fra de ideelle værdier ikke var særlig stor.

9

Side 13

Litteraturliste

Primær litteratur

Egebo, Lone Als: Genetikbogen B+A - Genetik, genteknologi og evolution. 1. udg. Nucleus, 2014. (Bog)

🡪 Kapitel 11 & 12

Egebo, Lone Als m.fl.: Biologi til tiden . 2. udg. Nucleus , 2009. (Bog)

🡪 Kapitel 1, 4 & 5

Lynnerup, Niels m.fl.: Biologisk antropologi med human osteologi. 1. udg. Gyldendal, 2008. (Bog) Sekundær litteratur

Hæmoglobin. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse: https://da.wikipedia.org/wiki/Hæmoglobin -

Besøgt d. (Internet)

Hæmoglobin. Udgivet af Den Store Danske. Internetadresse:

http://denstoredanske.dk/Natur_og_miljø/Biokemi_og_molekylærbiologi/Biokemi/hæmoglobin -

Besøgt d. (Internet)

Røde Blodlegemer. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse:

https://da.wikipedia.org/wiki/Røde_blodlegemer - Besøgt d. (Internet)

Seglcelleanæmi. Udgivet af Biotech Academy. Internetadresse:

http://www.biotechacademy.dk/Undervisningsprojekter/Gymnasiale-projekter/Malaria/Teori/6--

Seglcelleanaemi-og-malaria - Besøgt d. (Internet)

Seglcelleanæmi. Udgivet af Sundhed.dk. Internetadresse:

https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/blod/tilstande-og-
sygdomm͏e/an͏aem͏ier/seglcelleana͏em͏i/ - Besøgt d. (Internet)

Bantu Expansion. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse:

https://en.wikipedia.org/wiki/Bantu_expansion - Besøgt d. (Internet)

Fotoliste

http://www.biotechacademy.dk/Undervisningsprojekter/Gymnasiale-projekter/Malaria/Teori/6--

Seglcelleanaemi-og-malaria

http://fitness-blog.dk/blodets-funktion͏/

http://www.yourgenome.org/facts/what-is-sickle-cell-anaemia

10

Side 14

Bilag 3 - ”Percentage points, chi-square distribution”

11