SRP om opfindelsen af aspirin i fagene Kemi A og Historie A

Side 1

STUDIERETNINGSPROJEKT

Aspirin og antisemitisme

STX 3.g

3.X

STX 3.g

Side 2

3.x

2

Indholdsfortegnelse

Abstract 3

Indledning 4

Aspirin-krigen 5

Fremstilling af acetylsalicylsyre 6

IR-spektroskopi 12

1

H-NMR-spektroskopi 14

Aspirins sejrsgang 16

Lægemidlet med mange virkninger 17

Døden vs. Aspirin 18

Hvem er den egentlige opfinder? 18

Den officielle vs. den alternative version 21

Konklusion 24

Kilder 25

Litteratur 25

Film 25

Internet 25

Side 3

3.x

3

Abstract

The purpose with this paper is to attempt to reveal the mystery behind the discovery of the ace-tylsalicylic acid and, as far as possible, try to discover who really deserves the credit for the discov-ery of the acetylsalicylic acid. The aim with this paper is also to try to produce acetylsalicylic acid.

The acetylsalicylic acid constructed in two steps: At first a synthesis of salicylic acid from winter-green oil is carried out, and thereupon the acetylsalicylic acid is synthesized from the produced salicylic acid. The purity of the synthesized substances, salicylic and acetylsalicylic acid is valued by

using TLC, IR- and^{1} H-NMR-spectroscopy. The historical part of the paper is to investigate whether

Arthur Eichengrün contributed to aspirin discovery, and if he was removed from aspirin’s history because of his Jewish background. In order to answer the assignment formulation, I will investi-gate the case about the aspirin systematically, thoroughly and be very suspicious, by looking at case from different perspectives. The official and alternative version of the aspirin will be investi-gated closer, and a historical analysis will be made on the article ”50 Jahre Aspirin”, which actually starts the so-called aspirin war. The mystery behind the discovery will unfortunately not be solved, whereas it is impossible, because of the lack of firsthand witnesses, and whereas there are not enough documents to determine, who the actual brain behind the discovery of the aspirin is. I will however get very close on the case and attempt to maintain critical towards both versions. The paper ends with a summary of the assessment of the results from the experiment and of the ‘de-tective’-work and a conclusion of the assignment.

Side 4

3.x

4

Indledning

Mennesker har til alle tider søgt efter midler mod smerte og sygdom. Frem til midten af det 19.

århundrede har mennesket benyttet sig af naturlægemidler for at befri sig fra smerte. Historien om ét af de mest succesfulde og velkendte lægemidler, nemlig aspirin, starter helt tilbage i antik-kens Grækenland. ’Lægekunstens fader’, Hippokrates (ca. 460 f.Kr. – ca. 370 f.Kr.), anvender knust

                                                              1
bark og blade fra piletræet til at fremstille en pulver mod feber og smerter. Pilebarken har siden-

hen været kendt for sin febernedsættende og smertedæmpende evne. I 1826 lykkes det de itali-enske kemikere Fontana og Brugnatelli at isolere det virksomme stof i pilebarken, som bliver kaldt salicin. Den italienske kemiker Rafaelle Piria finder i 1838 ud af, at salicin er en glykosid, dvs. et molekyle, som består af sukker bundet til en anden funktionel gruppe vha. en glykosidbinding.

Piria hydrolyserer salicin til glu-cose og 2-hydroxybenzylalkohol, som også kaldes salicylalkohol.

Eftersom hydroxygruppen 𝑂𝐻 er bundet til et endestillet carbona-tom i salicylalkoholen, er salicylalkohol en primær alkohol. En primær alkohol kan oxideres til et aldehyd, som kan oxideres videre til en carboxylsy-re. På samme måde oxideres 2- hydroxybenzylalkohol (salicylalkohol) til 2- hydroxylbenzaldehyd (salicylaldehyd) og videre til 2- hydroxybenzoesyre (salicylsyre), som kan ses på reaktionsskemaet til venstre. Det viser sig, at salicylsyre har febernedsættende og smertelindren-de virkning, men er ikke lige så effektiv, som man har håbet på. Grundet dårlig smag og irritation af maven anses behandling med salicylsyre for værende problematisk, og kemikere bliver endnu mere interesserede i at finde en kemisk forbindelse, der er mere effektiv og behagelig at indtage.

Acetylsalicylsyre, ASA, som er det virksomme stof i aspirin, bliver for første gang i en uren og usta-bil form syntetiseret i 1853 af den franske kemiker Charles Gerhardt ved indvirkning af acetylklorid på natriumsalicylat. På det tidspunkt er salicylsyre stadig et ukendt lægemiddel. Derfor kan Ger-

1

Norn, Svend m.fl.: Fra pilebark til acetylsalicylsyre, Dansk Medicinhistorisk Årbog 2009, s. 80

Side 5

3.x

5 hardt slet ikke forestille sig, at han har opfundet acetylsalicylsyre, som senere bliver til ét af ver-dens mest brugte lægemidler. Den franske kemikers indsats bliver ignoreret, indtil acetylsalicylsy-ren fremstilles på den tyske kemi- og farmaceutvirksomhed Friedrich Bayer & Co.’s laboratorium i

1897.^{2} Dokumentarfilmen ”Aspirin – en bitter pille” fortæller historien om aspirins opfindelse fra

et andet perspektiv, end man ellers kender historien. I filmen præsenteres man for en tysk-jødisk videnskabsmand Arthur Eichengrün, som påstår at have opdaget acetylsalicylsyre. I denne opgave vil jeg undersøge aspirinsagen fra begge perspektiver og så vidt som muligt forsøge at afgøre, hvem der i virkeligheden har stået bag vidundermidlets opfindelse. Som en del af projektet udfø-res der et forsøg, hvis formål er at fremstille acetylsalicylsyre og vurdere det fremstillede stofs

renhed vha. IR- og^{1} H-NMR-spektroskopi.

Aspirin-krigen

Mysteriet om, hvem der i virkelighed er opfinderen af acetylsalicylsyre, er stadig ikke opklaret i dag. Der eksisterer to versioner af aspirins opfindelse. Ifølge den officielle version og historiebø-gerne har den unge tyske kemiker Felix Hoffmann som den første syntetiseret acetylsalicylsyre i ren form i 1897. Hoffmanns gigtsvækkede far, som har klaget over bivirkningerne ved og smagen af almindelig salicylsyre, får Hoffmann til at søge desperat efter et lægemiddel, der både har en smertestillende effekt og færre ube-hagelige bivirkninger. Det lykkes

Hoffmann at udføre en syntese af ace-tylsalicylsyre ved at opvarme salicylsy-re sammen med acetylklorid. Den fremstillede acetylsalicylsyren bliver afprøvet på Hoffmanns far, og det viser sig, at Hoffmann har skabt et lægemiddel, der er mere effektiv og behagelig at indtage end den tidligere anvendt sali-cylsyre. Den 10. august 1897 beskriver Hoffmann den udførte syntese af acetylsalicylsyre og det fremstillede stof i sin arbejdsjournal (bilag 1). Journalen med Hoffmanns underskrift på betragtes som et bevis på, at det netop er Felix Hoffmann, der har fremstillet acetylsalicylsyre. Men ifølge den tyske kemiker Arthur Eichengrün, som sammen med Hoffmann har arbejdet på den farmaceu-

2

Jansen, Uwe m.fl.: Acetylsalicylsyre 100 år – fra empirisk til evidensbaseret medicin, Praktisk Læ-gemiddelinformation, 15. årg., nr. 2, 1998, s. 2

Side 6

3.x

6 tiske afdeling på Bayers laboratorium, er den sande historie om, hvordan aspirin er blevet skabt, gået tabt. I 1897 sættes produktionen af lægemidlet aspirin, som indeholder acetylsalicylsyre, i gang, og aspirin bliver lynhurtigt verdensberømt. Dog kan det diskuteres, om det er Hoffmans gigtplagede far eller en helt anden, der har været drivkræften bag Hoffmanns opdagelse. I 1944,

47 år efter acetylsalicylsyres opdagelse, skriver Eichengrün fra sit fangerskab i Theresienstadt et brev til det tyske kemikartel IG Farben, hvori han giver en grundig beskrivelse af de omstændighe-der, aspirin er kommet til verden under. I 1949 skriver han artiklen ”50 Jahre Aspirin” (bilag 2), som bliver publiceret i det farmakologiske fagblad Die Pharmazie, hvor han igen fortæller verde-nen om den sande historie bag aspirins opfindelse. Eichengrün mener, at hans indsats i acetylsali-cylsyrens historie ignoreres grundet hans jødiske baggrund, og at han i den grad er offer for anti-semitisme. Eichengrüns erklæring bliver dog ignoreret og glemt. Først 100 år efter aspirinens ind-førelse skaber hans erklæring stor debat, da dr. Walter Sneader, en af verdens førende kendere af lægemidlers historie, begynder at udforske historien om acetylsalicylsyre. Aspirins opfindelse bli-ver til et mysterium, og der findes stadig vidt forskellige meninger om, hvem der i virkeligheden

                                         3
skal have æren for opdagelsen af acetylsalicylsyre.

Fremstilling af acetylsalicylsyre

3

Aspirin – en bitter pille, Principal Films for S4C International og Discovery Health Channel, 2001, DR2,

Side 7

3.x

7

Begrebet ’syntese’ indføres af den tyske kemiker Hermann Kolbe, der som den første fremstiller salicylsyre i en ren og stabil form vha. en syntese i 1859. En kemisk syntese er en udførelse af en eller flere reaktioner for at fremstille en kemisk forbindelse. De fleste synteser forlø-ber i følgende rækkefølge: udførelse af en kemisk reaktion, isolering af det ønskede produkt, oprensning af produktet og ren-hedsbestemmelse. For at fremstille acetylsalicylsyre skal der faktisk udføres to synteser, en synte-

se af salicylsyre ud fra methyl-2-hydroxybenzoat/methylsalicylat, som er kendt som vintergrønolie

pga. sin naturlige kilde, og en syntese af acetylsalicylsyre ud fra den fremstillede salicylsyre. Synte-sen af aspirin fra vintergrønolie er et eksempel på en af de mest udbredte og beærede kemiske aktiviteter, nemlig omdannelsen af et naturligt forekommende stof til et kemisk stof med terapeu-

              4
tiske egenskaber. Methylsalicylat er en ester, eftersom den indeholder den karakteristiske ester-

gruppe 𝐶𝑂𝑂. En ester kan spaltes til den carboxylsyre og alkohol, den er lavet af, vha. basisk hy-drolyse, som også kaldes forsæbning. Esteren methylsalicylat forsæbes ved en reaktion med basen natriumhydroxid, 𝑁𝑎𝑂𝐻, ifølge reaktionsskemaet til højre. Reaktionsblandingen varmes op i en varmekappe og med en tilbagesvaler på for at undgå, at produktet fordampes, altså for at få så stor en udbytte som muligt. Under opvarmningen laves tyndtlagschromatografi (TLC) for at sikre sig, at methylsalicylat er blevet omdannet til deprotoneret salicylsyre. TLC er en metode til adskil-lelse og identifikation af stoffer samt at undersøge, hvorvidt reaktanterne er blevet omdannet til reaktionsproduktet. Metoden benyttes til at undersøge renhedsgraden af et reaktionsprodukt sammenlignet med de rene stoffer, som kaldes referencestoffer. Som referencestoffer anvendes ofte et udgangsstof, og et rent stof, som udgangsstoffet skulle omdannes til. De forskellige stoffer vil have forskellige farver og afstand fra startlinjen, som afhænger af stoffets opløselighed i løbe-

                                          5
væsken, og hvor godt stoffet bindes til TLC-pladen.

Når TLC viser, at pletten for reaktionsblandin-gen og salicylsyre har samme farve og samme afstand fra startlinjen, betyder det, at reaktionen er forløbet til ende. Opvarmningen stoppes, og reaktionsblandingen køles af i isbad. Eftersom

4

Olmsted, John: Synthesis of Aspirin – A general Chemistry Experiment, Journal of Chemical Edu-

cation, vol. 75, no. 10, oktober 1998
5

Becher, Jan: Organisk syntese, 2. udg., G.E.C. Gads Forlag, 1997, s. 97-100

Side 8

3.x

8 methylsalicylat forsæbes, og der dannes deprotoneret syre, som er den korresponderende base til salicylsyre, skal reaktionsblandingen forsures med henblik på at genvinde salicylsyren. Mens reak-

tionsblandingen afkøles, tilføjes svovlsyre, 𝐻 𝑆𝑂 . Natriumionerne overtager svovlsyrens hydro-
                                     2  4

genatomers plads, mens hydrogenatomerne fra svovlsyre binder sig til de negativt ladede oxygen-atomer i deprotoneret salicylsyre. Således krystalliseres salicylsyre, mens der samtidig dannes na-

triumsulfat, 𝑁𝑎_{2} 𝑆𝑂_{4}, som er et biprodukt. Salicylsyre isoleres vha. sugefiltrering. Dernæst foreta-

ges oprensning af salicylsyre for at sikre sig, at den er ren og ikke indeholder rester af andre stof-fer, som er blevet anvendt og fremstillet undervejs. Metoden til oprensningen er omkrystallisati-on. Omkrystallisation er den mest anvendte rensningsmetode for ikke-lavtsmeltende stoffer. Ef-tersom salicylsyre har et smeltepunkt på 159℃, er omkrystallisation en perfekt rensningsmetode til salicylsyre. Omkrystallisation udføres ved at opløse det krystallinske stof, som skal renses, i et solvent, altså opløsningsmiddel. Salicylsyre er polær, og det mest oplagte opløsningsmiddel er derfor vand, som også er polær. Efter salicylsyre er blevet opløst i vandet, lades reaktionsblandin-gen køle af i isbad. Salicylsyre kommer i den krystallinske tilstand igen, mens de uopløste rester og

                               6
urenheder fjernes vha. sugefiltrering. Udbytteprocenten kan bestemmes, hvis den teoretiske og

den praktiske masse af den fremstillede salicylsyre kendes. Den teoretiske masse af den fremstil-lede salicylsyre kan beregnes vha. mængdeberegning. Der er blevet anvendt 4,602 g methylsali-

cylat i forsøget. Den molare masse af methylsalicylat, hvis molekylformel er 𝐶 𝐻 𝑂 , beregnes ved
                                                               8 8 3

at opsummere atommasserne for alle atomer i molekylet.

𝑀_{𝑚𝑒𝑡ℎ𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑎𝑡} = 8 ∙ 12,01 + 8 ∙ 1,008 + 3 ∙ 16,00 = 152,144

𝑔 𝑔 𝑔 𝑔 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙

Stofmængden af den anvendte methylsalicylat beregnes ved division af massen med molarmas-sen.

𝑛_{𝑚𝑒𝑡ℎ𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑎𝑡} = = 0,030248 𝑚𝑜𝑙

4,602 𝑔

152,144 𝑔 𝑚𝑜𝑙

Eftersom forholdet mellem methylsalicylat og salicylsyre ifølge reaktionsskemaerne er 1:1, og stofmængden af den anvendte methylsalicylat er 0,030248 mol, burde der kunne fremstilles

0,030248 mol salicylsyre. Ved at beregne den molare masse af salicylsyre, hvis molekylformel er

𝐶_{7} 𝐻_{6} 𝑂_{3}, kan den teoretiske masse af den fremstillede salicylsyre bestemmes.

6

Becher, Jan: Organisk syntese, 2. udg., G.E.C. Gads Forlag, 1997, s. 80

Side 9

3.x

9

𝑀_{𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒} = 7 ∙ 12,01 + 6 ∙ 1,008 + 3 ∙ 16,00 = 138,118

𝑔 𝑔 𝑔 𝑔 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙

Den teoretiske masse kan nu bestemmes ved multiplikation af stofmængden af den fremstillede salicylsyre med dens molare masse.

𝑚 = 0,030248 𝑚𝑜𝑙 ∙ 138,118 = 4,17779 𝑔

𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑡𝑒𝑜𝑟𝑖 𝑔 𝑚𝑜𝑙

Udbytteprocenten for den fremstillede salicylsyre beregnes ved division af massen af den fremstil-lede salicylsyre med den teoretiske masse af salicylsyre og multiplikation med 100%. Massen af den fremstillede salicylsyre er 2,524 g. Udbytteprocenten bliver derfor:

𝑢𝑑𝑏𝑦𝑡𝑡𝑒𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡 = ∙ 100% = ∙ 100% = 60,41%

𝑚 2,524 𝑔 𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑝𝑟𝑎𝑘𝑠𝑖𝑠 𝑚 4,17779 𝑔 𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑡𝑒𝑜𝑟𝑖

Efter sugefiltrering tørres salicylsyren for at kunne blive brugt til fremstillingen af acetylsalicylsyre.

Acetylsalicylsyre dannes ved acetylering af salicylsyre, dvs. ved indføring af en acetylgruppe

𝐶𝑂𝐶𝐻_{3}, som består af en methylgruppe 𝐶𝐻_{3} og en carbonylgruppe 𝐶𝑂, i et salicylsyremolekyle.
Ethansyre/eddikesyre, 𝐶𝐻_{3} 𝐶𝑂𝑂𝐻, indeholder denne acetylgruppe og kan derfor bruges til at

fremstille acetylsalicylsyre ved en kondensationsreaktion, som er en sammenbinding af to organi-ske molekyler under fraspaltning af et mindre molekyle, med salicylsyre. I en kondensationsreakti-on mellem salicylsyre og eddikesyre dannes acetylsalicylsyre under fra-spaltning af et vandmolekyle. Ud over at acetylsalicylsyre er en carbo-xylsyre pga. carboxylsyregruppen 𝐶𝑂𝑂𝐻, indeholder acetylsalicylsyre også en estergruppe 𝐶𝑂𝑂.

Eftersom acetylsalicylsyre også er en ester, vil der ske en hydrolyse, da den fremstillede acetylsali-cylsyre vil optage noget af det producerede vand og spaltes til salicylsyre og eddikesyre, hvilket medfører mindre udbytte. Dette problem løses ved blot at anvende ethansyreanhy-

drid/eddikesyreanhydrid i stedet for eddikesyre. I en kondensationsreaktion mellem salicylsyre og

eddikesyreanhydrid dannes acetylsalicylsyre under fraspaltning af eddikesyre. I syntesen af ace-

tylsalicylsyre anvendes der også fosforsyre, 𝐻 𝑃𝑂 , som fungerer som en katalysator. Reaktions-
                                      3  4

blandingen varmes op i et vandbad. Inden opvarmningen stoppes, laves TLC for at være sikker på, at al salicylsyre er blevet omdannet til acetylsalicylsyre. Efter reaktionen har fundet sted, tilføjes demineraliseret vand for at få evt. rester af eddikesyreanhydrid til at omdannes til eddikesyre og

Side 10

3.x

10 for at få produktet til at danne krystaller. Reaktionsblandingen køles af i isbad, og acetylsalicylsyre isoleres ved sugefiltrering. Produktet renses vha. omkrystallisation for at sikre sig, at acetylsalicyl-syre ikke indeholder urenheder og rester af andre stoffer. Efter omkrystallisation isoleres produk-tet ved sugefiltrering og tørres. I acetylsalicylsyresyntesen er der blevet anvendt 1,404 𝑔 salicylsy-

re. Den molare masse af salicylsyre er tidligere blevet beregnet til 𝑀_{𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒} = 138,118_{𝑚𝑜𝑙}^{𝑔}.

Stofmængden af den anvendte salicylsyre kan nu bestemmes ved at dividere massen af den an-vendte salicylsyre med dens molarmasse.

𝑛_{𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒} = = 0,010165 𝑚𝑜𝑙

1,404 𝑔

138,118 𝑔 𝑚𝑜𝑙

Ifølge reaktionsskemaet ovenover er forholdet mellem salicylsyre og acetylsalicylsyre 1: 1, og stofmængden af den fremstillede acetylsalicylsyre må være lig med stofmængden af den anvendte

salicylsyre, altså 𝑛 = 0,010165 𝑚𝑜𝑙. Den molare masse af acetylsalicylsyre, hvis

𝑎𝑐𝑒𝑡𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒

molekylformel er 𝐶_{9} 𝐻_{8} 𝑂_{4}, bestemmes.

𝑀 = 9 ∙ 12,01 + 8 ∙ 1,008 + 4 ∙ 16,00 = 180,154

𝑎𝑐𝑒𝑡𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑔 𝑔 𝑔 𝑔 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙 𝑚𝑜𝑙

Den teoretiske masse af den fremstillede acetylsalicylsyre beregnes ved multiplikation af stof-mængden af den fremstillede acetylsalicylsyre med dens molarmasse.

𝑚 = 0,010165 𝑚𝑜𝑙 ∙ 180,154 = 1,83127

𝑎𝑐𝑒𝑡𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑡𝑒𝑜𝑟𝑖 𝑔 𝑚𝑜𝑙

Der er blevet fremstillet 1,469 𝑔 acetylsalicylsyre, som er den praktiske masse. Udbytteprocenten kan nu beregnes.

𝑢𝑑𝑏𝑦𝑡𝑡𝑒𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡 = ∙ 100% = ∙ 100% = 80,22%

𝑚 1,469 𝑔 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑝𝑟𝑎𝑘𝑠𝑖𝑠 𝑚 1,83127 𝑔 𝑎𝑐𝑒𝑡𝑦𝑙𝑠𝑎𝑙𝑖𝑐𝑦𝑙𝑠𝑦𝑟𝑒 𝑡𝑒𝑜𝑟𝑖

Udbytteprocenten er fremragende, og det viser sig, at der ikke er blevet mistet lige så meget af produktet under syntesen af acetylsalicylsyre, som der er blevet mistet under syntesen af salicylsy-re. Afvigelsesprocenten udregnes normalt ved division af forskellen mellem den praktiske udbytte og den teoretiske udbytte med den teoretiske udbytte og multiplikation med 100%, men nu, hvor udbytteprocenten er beregnet, kan afvigelsesprocenten beregnes ved at trække 100% fra udbyt-teprocenten.

𝑎𝑓𝑣𝑖𝑔𝑒𝑙𝑠𝑒𝑠𝑝𝑟𝑜𝑐𝑒𝑛𝑡 = 80,22% − 100% = −19,78%

Side 11

3.x

11

Udregningen viser, at der er blevet fremstillet 19,78% mindre acetylsalicylsyre end forventet. I

kemien betragtes et forsøg som værende vellykket, hvis afvigelsesprocenten er ≤5%. Der er både

blevet mistet lidt af produktet under syntesen af salicylsyre og under syntesen af acetylsalicylsyre.

Tabet kan bl.a. skyldes sugefiltrering. Under sugefiltrering bliver en lille del af hhv. salicylsyre og acetylsalicylsyre tabt, eftersom der altid vil være lidt af stoffet, som skal renses, tilbage i moderlu-den, dvs. den væske, som står ovenover krystallerne. Renhedsgraden for det fremstillede reaktionsprodukt, som forhåbentligt er acetylsalicylsyre med så få urenheder som muligt, undersøges vha. TLC, infrarød (IR) spek-

troskopi og^{1} H-NMR-spektroskopi. På figur 1 ses resultatet af tyndtlags-

chromatografi for ren indkøbt salicylsyre (SA), fremstillet acetylsalicylsyre ud fra fremstillet salicylsyre (ASA

f Figur 1. TLC for SA, ASA_{f}

), fremstillet acetylsalicylsyre ud fra ind-

købt salicylsyre (ASA)^{7} og ren indkøbt acetylsalicylsyre viser. De tre sidst^{,ASA_{k}}^{og ASA}

k nævnte stoffer har både samme farve og samme afstand fra startlinjen på TLC-pladen, når den kommer under UV-lys. Idet løbevæsken under TLC ikke nødvendigvis løber lige langt op ved alle pletter, dvs. at afstanden mellem startlinjen og væskefronten ikke altid er ens for alle pletter, skal pletternes placering angives med en R -værdi, der angives ved f

𝑅_{𝑓} =.

𝑝𝑙𝑒𝑡𝑡𝑒𝑛𝑠 𝑎𝑓𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑 𝑓𝑟𝑎 𝑠𝑡𝑎𝑟𝑡𝑙𝑖𝑛𝑗𝑒𝑛 𝑣æ𝑠𝑘𝑒𝑓𝑟𝑜𝑛𝑡𝑒𝑛𝑠 𝑎𝑓𝑠𝑡𝑎𝑛𝑑 𝑓𝑟𝑎 𝑠𝑡𝑎𝑟𝑡𝑙𝑖𝑛𝑗𝑒𝑛

De beregnede R -værdier til venstre viser, at pletterne for de to f fremstillede acetylsalicylsyrer fra fremstillet og indkøbt salicylsyre

5,4 har samme R -værdi som den rene acetylsalicylsyre. Tyndtlagschro-f

𝑅_{𝑓} 𝐴𝑆𝐴_{𝑘} = = 0,926 matografi er selvfølgelig ikke nok til at afgøre renheden at den frem-

stillede acetylsalicylsyre, og der foretages derfor to andre metoder

                                   1
vurdering af stoffets renhed, nemlig IR- og H-NMR-spektroskopi.

7

Eftersom der har været tid nok, er der blevet udført en syntese af acetylsalicylsyre ud fra ren indkøbt salicylsyre for at kunne sammenligne renheden af de to fremstillede ASA’er fra fremstillet og rent SA. Idet TLC viser, at pletterne for ASA f k f og ASA er af identisk farve og har samme R

-værdi, må der konkluderes, at de to fremstillede acetylsalicylsyrer har nogenlunde samme renhedsgrad.

Det er kun ASA, der omtales videre i opgaven.

f

𝑅_{𝑓} ( 𝑆𝐴) = = 0,98

5,0

5,1

𝑅_{𝑓} (𝐴𝑆𝐴_{𝑓}) = = 0,926

5,0

()

5,0

5,4

𝑅_{𝑓} ( 𝐴𝑆𝐴) = = 0,923

4,8

5,2

Side 12

3.x

12

IR-spektroskopi

Ved IR-spektroskopi måles stoffernes absorption af infrarød stråling. Enhver funktionel gruppe absorberer lys med forskellig intensitet og ved forskellige bølgelængdeområder. Derfor har IR-spektroskopi den fordel, at den giver oplysninger om, hvilke funktionelle grupper og bindingstyper det undersøgte stof indeholder. På baggrund af strukturen for methylsalicylat, salicylsyre og ace-

                                                                            8
tylsalicylsyre kan der forudsiges, hvordan IR-spektrene for disse stoffer kommer til at se ud. Alle

tre stoffer indeholder en phenylgruppe, dvs., at der er en aromatisk ring i strukturen for alle stof-ferne. Dette betyder, at der i IR-spektret for de tre stoffer vil bl.a. være absorptionsbånd ved cm og cm, som repræsenterer konjugerede carbon-carbon-

-1 -1

dobbeltbindinder i en aromatisk ring, og ved cm, som repræsenterer 𝐶 − 𝐻-

-1

bindinger, hvor carbonatomet er sp^{2} -hybridiseret. Både methylsalicylat og acetylsalicylsyre inde-

holder en estergruppe, hvilket betyder, at begge spektre vil have et absorptionsbånd ved ca. 1745

cm^{-1}, som repræsenterer 𝐶 = 𝑂-bindingen i estergruppen. Der vil også være et absorptionsbånd
på IR-spektret for methylsalicylat og acetylsalicylsyre ved cm^{-1} pga. 𝐶 − 𝐻-bindinger,
hvor 𝐶-atomet, som er bundet til estergruppen, er sp^{3} -hybridiseret. Methylsalicylat og salicylsyre
har begge en hydroxygruppe i sin struktur, som giver et absorptionsbånd ved cm^{-1}. Det

fremgår både af navnet og strukturformlen for salicylsyre og acetylsalicylsyre, at de to stoffer er en syre og indeholder en carboxylsyregruppe. Der vil derfor være et absorptionsbånd ved

cm^{-1}, som repræsenterer 𝑂 − 𝐻-bindingen i carboxylsyregruppen, og ét ved ca. 1695 cm^{-1}, som
repræsenterer 𝐶 = 𝑂-bindingen i carboxylsyregruppen.^{9} IR-spektrene for methylsalicylat, salicyl-

syre og acetylsalicylsyre bliver analyseret og tolket ud fra karakteristiske absorptionsbånd i bølge-

talsområdet over 1500 cm^{-1}. Tolkningen af IR-spektret for methylsalicylat (bilag 4) ses i nedenstå-

ende tabel.

Bølgetal 1/ i Intensitet (s – Bindingstilordning Kommentarer Bølgetal 1/ i
𝑐𝑚^{−1} (aflæst) stærk, m – me- 𝑐𝑚^{−1} (tabel-

dium, sv - svag) værdi)

1 3185,40 Svag 𝑂 − 𝐻 Phenol
2 2955,94 Svag 𝐶 − 𝐻 (𝐶: 𝑠𝑝^{3}) Alkyl, flere bånd

8

De aflæste bølgetal kan variere med ca. ±10 𝑐𝑚^{−1} i forhold til tabelværdierne

9

Vesterlund, Ole og Axelsen, Vibeke: BasisKemi A, 1. udg., 2. opl., Haase & Søns Forlag, 2013, s.

248-249

Side 13

3.x

13

3 1584,77; 1484,93 Medium; stærk 𝐶 ⋯̅ 𝐶 (𝐶: 𝑠𝑝^{2}) Aromatisk ring;

Alle absorptionsbånd over 1500 cm^{-1} i IR-spektret for methylsalicylat ser ud til at passe med de

forventede karakteristiske bånd. Det er dog værd at bemærke, at det karakteristiske bånd for

estergruppens 𝐶 = 𝑂-binding ikke er til at se på spektret. Dette er lidt vanskeligt at forstå, fordi

der er blevet lavet infrarød spektroskopi på ren og indkøbt vintergrønolie, altså methylsalicylat.

Absorptionsbåndene i IR-spektret for salicylsyre (bilag 5) analyseres i nedenstående tabel.

Bølgetal 1/ i Intensitet Bindingstilordning Kommentarer Bølgetal 1/ i
𝑐𝑚^{−1} (aflæst) 𝑐𝑚^{−1} (tabel-

værdi)

1 Medium-stærk 𝑂 − 𝐻 Carboxylsyre
2 1672,60 Stærk 𝐶 = 𝑂 Carboxylsyre ca. 1695
3 1583,89; 1482,00; Medium; stærk 𝐶 ⋯̅ 𝐶 (𝐶: 𝑠𝑝^{2}) Aromatisk ring;

1454,35

Det, der mest skiller salicylsyres IR-spektrum fra methylsalicylats, er det brede og dominerende

bånd, som skyldes 𝑂 − 𝐻-stræknngen fra carboxylsyregruppe i salicylsyre. Grunden dertil er, at
𝑂 − 𝐻-bindingen er en stærk hydrofil, dvs. polær, binding, hvilket forøger effektiviteten af absorp-
tion af infrarød stråling. Desuden ses der flere absorptionsbånd i området cm^{-1}, som
tyder på enkeltbindinger mellem carbon- og hydrogenatomer, hvor 𝐶-atomet er sp^{2} -hybridiseret.
Absorptionsbåndet ved 1672,60 cm^{-1} skyldes 𝐶 = 𝑂-strækningsvibrationen i carboxylsyregruppe.

Det samme brede og dominerende absorptionsbånd af stærk intensitet er også til at se på IR-spektret for acetylsalicylsyre (bilag 6).

Bølgetal 1/ i Intensitet Bindingstilordning Kommentarer Bølgetal 1/ i
𝑐𝑚^{−1} (aflæst) 𝑐𝑚^{−1} (tabel-

værdi)

1 Stærk 𝑂 − 𝐻 Carboxylsyre
2 1748,46 Medium-stærk 𝐶 = 𝑂 Ester ca. 1745
3 1680,67 Stærk 𝐶 = 𝑂 Carboxylsyre ca. 1695
4 1604,71; 1482,37; Stærk; medium, 𝐶 ⋯̅ 𝐶 (𝐶: 𝑠𝑝^{2}) Aromatisk ring;

1455;57 medium

IR-spektrum for acetylsalicylsyre har de forventede karakteristiske bånd for carboxylsyre, både for

𝑂 − 𝐻- og 𝐶 = 𝑂-strækningen. Det karakteristiske absorptionsbånd for estergruppens 𝐶 = 𝑂-

strækning er også til at se på spektret. På baggrund af spektrene og tolkninger af dem kan der konkluderes, at IR-spektre for salicylsyre og acetylsalicylsyre virker overbevisende, eftersom der ses karakteristiske bånd, som netop skyldes de funktionelle grupper, som salicylsyre og acetylsali-

Side 14

3.x

14 cylsyre indeholder. Analysen af IR-spektrene af den fremstillede salicylsyre og den fremstillede acetylsalicylsyre er med til at styrke vurderingen af TLC’s resultater om, at de fremstillede stoffer er blevet relativt rene sammenlignet med de indkøbte stoffer.

1

H-NMR-spektroskopi

NMR er en forkortelse af Nuclear Magnetic Resinance, på dansk – kernemagnetisk resonans. Pro-

toner og neutroner har en magnetisk egenskab, spin. Når^{1} H-kerner udsættes for elektromagnetisk

                                                        1
stråling i radiobølgeområdet, afhænger styrken af magnetfeltet af H-kerners placering og omgi-

                                                                        1
velser i molekylet. Altså afhænger resonansfrekvensen, som også kaldes kemisk skift, af H-kerners

        1
placering. H-NMR er derfor en nyttig spektroskopisk metode til at undersøge strukturen af et stof,

og hvordan hydrogenatomerne er placeret i stoffets molekyle. Et^{1} H-NMR-spektrum for et stof vil

vise ét signal for hydrogenatomer med samme omgivelser. Signalets areal afhænger af antallet af de ækvivalente hydrogenatomer. Signalets opsplitning giver informationer om, hvor mange hy-

drogenatomer – med adskillige omgivelser end det enkelte^{1} H-kernes – det ene ækvivalente hy-

drogenatom har i nærheden (op til 3 bindinger). Signalets kemiske skift giver som sagt oplysninger

om, hvad de ækvivalente^{1} H-kerner er bundet til. Ved at finde de ækvivalente^{1} H-kerner, altså hy-

drogenatomer med samme omgivelser i op til 3 bindinger, i methylsalicylats molekyle er det mu-

                                          1
ligt at forudsige, hvilke signaler der vil kunne ses på

H-NMR-spektrum for methylsalicylat. Der er 6

                             1
forskellige grupper af ækvivalente H-kerner, og der vil således være 6 signaler på spektret. Der

opstilles en tabel med de relevante oplysninger aflæst på^{1} H-NMR-spektret for methylsalicylat

(bilag 7) for at strukturere tolkningen af spektret.

Kemisk Integral/areal (re- Opsplitning Antal Tilordning Kemisk skift

skift      lativt antal ækvi-          nabo-                       𝛿/𝑝𝑝𝑚
                                       1

𝛿/𝑝𝑝𝑚 valente^{1} H-kerner) H’er (tabelværdi)

(aflæst)

a 3,95 3 Singlet 0 𝐶𝐻_{3} − 𝑂 − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 4,0
b 6,88 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
c 6,98 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
d 7,45 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
e 7,84 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
f 10,75 1 Singlet 0 𝐴𝑟 − 𝑂𝐻 4,5-10

Der er 6 signaler på spektret, hvilket passer med det forventede antal spektre. Signalernes integral fortæller den nøjagtige antal af de ækvivalente hydrogenatomer. Signalernes opsplitning er også ligesom forventet. Den aflæste kemiske skift ser ud til at passe nøje med tabelværdierne. Det er

Side 15

3.x

15 dog værd at bemærke, at signalet for hydrogenatom i hydroxygruppen ligger ved en lidt højere

kemisk skift end tabelværdien. Dette skyldes nok estergruppen i nærheden, som gør^{1} H-kernen i
hydroxygruppen mindre skærmet. Tabellen nedenfor viser oplysninger om signaler aflæst på^{1} H-

NMR-spektret for den fremstillede salicylsyre (bilag 8).

Kemisk Integral/areal (re- Opsplitning Antal Tilordning Kemisk skift

skift      lativt antal ækvi-          nabo-                       𝛿/𝑝𝑝𝑚
                                       1

𝛿/𝑝𝑝𝑚 valente^{1} H-kerner) H’er (tabelværdi)

(aflæst)

a 3,96 0,38 Singlet 0 𝐶𝐻_{3} − 𝑂 − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 4,0
b 6,95 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
c 7,02 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
d 7,54 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
e 7,94 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
f 10,37 1 Singlet 0 𝐴𝑟 − 𝑂𝐻 4,5-10
g 10,76 Ikke angivet Singlet 0 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻 9-13

Signaler b-e på spektret for salicylsyre er præcis de samme som signaler b-e på spektret for methylsalicylat. Det ser fornuftigt ud, eftersom den eneste forskel mellem strukturen for methyl-salicylat og salicylsyre er, at der er en methylgruppe bundet til 𝐶𝑂𝑂 i methylsalicylat, mens der er et hydrogenatom bundet til 𝐶𝑂𝑂 i salicylsyre, som gør stoffet til en carboxylsyre. Dette betyder, at den eneste forskel, der burde kunne ses på spektrene for methylsalicylat og salicylsyre, er det

manglende signal for 𝐶𝐻_{3} − 𝑂 − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 på salicylsyres^{1} H-NMR-spektrum, som bliver erstattet
med et et signal for 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻. Som det kan ses på spektret, er der både et signal for 𝐶𝐻_{3} − 𝑂 −
𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 og ét for 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻. Dette kan kun betyde, at den fremstillede salicylsyre ikke helt er så

ren som forventet. Integralet af signal a for 𝐶𝐻 − 𝑂 − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 på spektret for salicylsyre er 0,38
                                      3

og 3 på spektret for methylsalicylat. Dette betyder ikke, at methylsalicylat overhovedet ikke er blevet omdannet til salicylsyre, idet det relative antal af hydrogenatomer er 0,38, mens der er 3 ækvivalente hydrogenatomer i methylgruppen i methylsalicylat. Det signal, der i stedet for signal a burde være på spektret, er signal g, hvis integral ikke angives, fordi det er relativt lavt. Dette skyl-des nok, at den fremstillede salicylsyre ikke er fri for urenheder, fordi én eller flere reaktionerne under syntesen ikke har været fuldstændige. Der må være lidt methylsalicylat i den fremstillede

                                                            1
salicylsyre. Tabellen nedenunder viser oplysninger om signaler aflæst på H-NMR-spektret for den

fremstillede acetylsalicylsyre (bilag 9).

Kemisk Integral/areal (re- Opsplitning Antal Tilordning Kemisk skift

Side 16

3.x

16

skift      lativt antal ækvi-          nabo-                       𝛿/𝑝𝑝𝑚
                                       1

𝛿/𝑝𝑝𝑚 valente^{1} H-kerner) H’er (tabelværdi)

(aflæst)

a 2,35 3 Singlet 0 𝐶𝐻_{3} − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟 2,2
b 6,95 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
c 7,02 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
d 7,54 1 Triplet 2 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8
e_{1} 7,94 1 Dublet 1 𝐴𝑟 − 𝐻 6,5-8

H-NMR-spektrum for den fremstillede acetylsalicylsyre har de samme 4 signaler, som repræsen-terer de 4 hydrogenatomer bundet til en aromatisk ring, som også ses på spektret for methylsali-cylat og salicylsyre og haves i strukturformlen for alle tre stoffer. Ud over de 4 signaler bør der

være et signal for 𝐶𝐻_{3} − 𝐶𝑂 − 𝐴𝑟, som repræsenterer hydrogenatomerne bundet til estergrup-
pen i acetylsalicylsyre, og et signal for 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻, som repræsenterer hydrogenatomet i carboxyl-

syregruppen i acetylsalicylsyre. Det første signal er til stede på spektret for den fremstillede ace-tylsalicylsyre, det er dog det sidste signal ikke. Eftersom den fremstillede acetylsalicylsyre er blevet

                                         1
syntetiseret fra den fremstillede salicylsyre, hvis H-NMR-spektrum har et signal for 𝑅 − 𝐶𝑂𝑂𝐻,

dog med et relativt lille integral, er det ikke så mærkeligt, at netop dette signal mangler på den fremstillede acetylsalicylsyres spektrum. Dette må betyde, at nogle af reaktionerne under fremstil-lingen af acetylsalicylsyre ikke er forløbet til ende.

Aspirins sejrsgang

Aspirin er nok det eneste lægemiddel, som både er verdens mest solgte, og som i over 100 år altid har været aktuelt lige siden 1899, hvor produktion af aspirin sættes i gang. Der findes flere årsager til grundlaget af aspirins verdensry. Først og fremmest er det historien bag det virksomme stof i aspirin, acetylsalicylsyre, der bl.a. har spillet en vigtig rolle for lægemidlets navnkundighed. Men-nesker har til alle tider søgt efter midler mod smerte og sygdom. Og det har taget over 2000 at fremstille et produkt med smertelindrende egenskaber, hvilke man for første gang møder, da Hip-pokrates anvender knust bark og blade fra piletræet for at nedsætte feber og stille smerte. Der er blevet gjort mange væsentlige opdagelser inden for farmacien og organisk kemi for at kunne en-deligt finde en måde at fremstille et mere effektivt derivat af salicin, som er det virksomme stof i pilebarken, og senere et derivat af salicylsyre. Det er netop denne langvarige og desperate søgen efter et virksomt lægemiddel, som kunne fjerne smerte og feber, der har bragt aspirin en kæmpe

Side 17

3.x

17 succes. Når aspirin udvikles og kommer på markedet i 1899, begynder alle at tale om lægemidlet, og hele verden betragter aspirin som noget helt særligt og specielt.

At gå fra opdagelse af stoffet til dets kommerciel produktion på så kort tid, ville være umuligt nu til dags. Et lægemiddel skal først undersøges for virkninger og bivirkninger, hvilket er en relativt lang-varig proces. Men dengang har Hoffmann afprøvet acetylsalicylsyre på sin gigtsvækkede far, og

Eichengrün har testet den på sig selv og på sine bekendte lægers patienter.^{10} Det gode feedback

om acetylsalicylsyres egenskaber har imponeret de to kemikere og Bayer, og det tog Bayer kun 2 år for at igangsætte produktionen af aspirin. Når Bayer først erkender de smertelindrende og fe-bernedsættende egenskaber af acetylsalicylsyre, er de yderst hurtige til at gøre stoffet til en kom-merciel succes med deres massive og nærmest aggressive markedsføring. Aspirins succes skyldes bl.a. reklamer. Bayer har sendt over 50000 breve til læger om aspirins fantastiske virkning. Aspirin ville aldrig have nået så langt, hvis det kun er vejen frem til opfindelsen af acetylsalicylsyre og re-klamer, der alene har været med til at gøre aspirin verdensberømt.

Lægemidlet med mange virkninger

Acetylsalicylsyres multifunktionalitet og mange virkninger gør, at aspirin fra år til år beholder sin aktualitet. Aspirins anvendelsesmuligheder er vokset ud over blot gigt eller hovedpine til alle for-mer for dårligdomme, fra tømmermænd-kur til forebyggelse af hjertesygdomme og reducering af forekomsten af forskellige kræftformer. Aspirin overrasker stadig forskerne med sine tilsynela-dende mirakuløse virkninger, samtidig med at den bringer innovationer i den farmaceutiske ver-den. Det er ikke kun aspirins antireumatiske og smertestillende virkning og dens gode kompatibili-tet, stoffets popularitet skyldes, men også lægemidlets form. Til at starte med sælges aspirin i pul-verform. Det bliver dog lidt problematisk og indviklet at inddele pulveret i små og nøjagtige doser, hvilket også forøger omkostningerne. Aspirin bliver af den grund det første lægemiddel, der pro-duceres og sælges i tabletform, og senere – som brusetabletter. Det er for mange mindre behage-ligt at sluge tabletterne, og at Bayer gør det muligt for mennesker at vælge, hvilken doseringsform der passer dem, er med til at beholde aspirins aktualitet i dag.

10

Eichengrün, Arthur: 50 Jahre Aspirin, Die Pharmazie, vol. 4, nr. 4, 1949, s. 583

Side 18

3.x

18

Døden vs. Aspirin

Under den spanske influenzaepidemi fra 1918 til 1920 har været særdeles dødsbringende. 500 mio. mennesker bliver smittet, og der dør omkring 50-100 mio. i alt, hvilket svarer til 3-5% af ver-dens befolkning på daværende tidspunkt. Selv om antallet af dødsfald pga. den spanske syge er temmelig stort, har aspirin reddet mange liv under epidemien. Aspirins feberlindrende egenskab giver mange syge patienter nok styrke til at kæmpe sig igennem infektionen. Lægerne og befolk-ningen er yderst taknemmelige for, at både store og små fabrikker, som producerer aspirin, forsø-ger så vidt som muligt at imødekomme efterspørgslen på smertestillende medicin. Denne vold-somme epidemi sikrer aspirin et ry som en af de mest kraftfulde og effektive lægemidler i histori-

en.^{11}

Hvem er den egentlige opfinder?

For at forsøge at besvare dette spørgsmål tages der udgangspunkt i artiklen ”50 Jahre Aspirin”, som er skrevet af den tyske jøde, Arthur Eichengrün, og publiceret i det tyske farmaceutiske tids-skrift Die Pharmazie i 1949. Artiklen er relevant at tage udgangspunkt i denne undersøgelse, efter-som det netop er den kilde, dr. Walter Sneader, som har udforsket aspirinsagen, baserer sin hold-ninger på. Arthur Eichengrün har forsøgt at fortælle verdenen sin sande historie om aspirins op-findelse to gange: første gang i 1944, hvor han skriver et brev til IG Farben fra sin fangeskab i The-resienstadt, og anden gang, hvor hans artikel bliver udgivet i tidsskriftet Die Pharmazie i 1949. Det har desværre ikke været muligt at få fat i Eichengrüns brev, men det er lykkedes at finde en kopi af hans artikel, som stort set handler om det samme, han har skrevet til IG Farben. Det går 47 år si-den acetylsalicylsyres opdagelse, før Eichengrün vælger at skrive om de omstændigheder, ASA og aspirin er kommet til verden under. I januar 1944 bliver Eichengrün idømt fire måneders fængsel, fordi han i ét af brevene til det tyske patentagentur undlader at skrive, at han er en jøde, hvilket på daværende tidspunkt har været obligatorisk. Efter fængslet bliver han i en alder på 77 år direk-te sendt til koncentrationslejr i Theresienstadt. I kz-lejren får den tysk jødiske videnskabsmand tit besøg af jøden Philipp Manes, som fører dagbog om de forfærdelige vilkår i Theresienstadt. Manes nedskriver Eichengrüns fortællinger om sit arbejde og indsats i aspirins historie. Når Manes bliver

11

https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin,

Side 19

3.x

19 sendt afsted til døden i Auschwitz, går det op for Eichengrün, at hans liv er i fare. Dette har sand-synligvis medvirket til hans beslutning at skrive brevet. Grunden til, at han i 1949 skriver artiklen, kan bl.a. være, at hans brev bliver ignoreret af IG Farben, som efterhånden under 2. verdenskrig er blevet en nazistisk koncern, der har sponsoreret Hitler og hans våbenproduktion.

Den, ifølge Eichengrün, sande historie bag acetylsalicylsyres opdagelse beskrives meget nøje og detaljeret i ”50 Jahre Aspirin”. Som Eichengrün selv skriver, er det rigtigt nok, at Felix Hoffmann er den første til at syntetisere acetylsalicylsyre. Men det er ikke ensbetydende med, at Hoffmann har udført forsøget på eget initiativ: ”Hoffmann opfyldte blot mine kemiske instrukser uden at kende

hensigten med arbejdet”.^{12} Det er ifølge ham helt forkert, at opfindelsen af aspirin ofte forbindes

med dr. Heinrich Dreser, leder af den farmakologiske afdeling, hvor de fremstillede stoffer bliver afprøvet, fordi han for det første ikke har arbejdet på at finde en metode til fremstilling af en sali-cylsyrederivat, og fordi han for det andet afviser acetylsalicylsyre som et brugbart præparat. Dre-ser mener fejlagtigt, at ASA er farligt for hjertet og forbyder afprøvning af præparatet. Det er iføl-ge Eichengrün pga. hans ihærdighed, at den vigtigste egenskab af acetylsalicylsyre, smertelindring, er blevet opdaget. Denne påstand argumenterer han for ved at fortælle om, hvordan har overbe-vist af acetylsalicylsyres potentiale afprøver stoffet på sig. Eftersom han ingen skadelige virkninger oplever, sender han stoffet til repræsentanten for Bayer i Berlin dr. Felix Goldmann, som videregi-ver acetylsalicylsyre til sine bekendte læger, som kan afprøve det nye præparat på sine patienter.

Blandt de involverede læger i Eichengrüns hemmelige afprøvning af stoffet er der en tandlæge, der bliver overrasket over acetylsalicylsyres unikke analgetiske egenskaber, når hans patient – uden at rejse sig fra tandlægestolen – fortæller, at tandsmerten nu er væk. En sådan hurtig smer-testillende effekt er på daværende tidspunkt aldrig set før. I sin erklæring kommer Eichengrün indirekte ind på antisemitismen i Tyskland, når han beskriver sit besøg på det tyske museum i München under 2. verdenskrig: ”Der var et stort skueglas fyldt med hvide krystaller med overskrift

’Aspirin: opfindere Dreser og Hoffmann’. […] Ved hovedindgang hang et stort skilt, som forbød jø-

12

Eichengrün, Arthur: 50 Jahre Aspirin, Die Pharmazie, vol. 4, nr. 4, 1949, s. 583

Side 20

3.x

20

                         13
der adgang til denne institut”.

Det står nu klart, at Eichengrün mener, at hans indsats i aspirins opfindelse ignoreres grundet hans jødiske baggrund.

Artiklen, som indeholder Eichengrüns erklæringer, er en offentlig og institutionel kilde. Teksten en officiel, eftersom den er beregnet til offentliggørelse, primær, da artiklen er Eichengrüns selv-stændige fremstilling, som ikke bygger på andre, og førstehåndskilde, eftersom Eichengrün hæv-der, at han har været til stede under alle forsøg i laboratoriet og senere undersøgelser af de frem-stillede stoffer. Om historien så er sand eller ej, bliver diskuteret senere, men der er indtil videre ingen, der har kunnet bekræfte Eichengrüns erklæring, eftersom der nu ingen førstehåndsvidner tilbage er. At artiklen er publiceret i et farmaceutisk fagblad, hvis publikum bl.a. er videnskabs-mænd, kemikere, farmaceuter, farmakologer og læger, gør kilden mere troværdig. Som sagt er artiklen blevet publiceret i 1949, hvilket er 52 år efter acetylsalicylsyres opdagelse. At Eichengrün venter i så mange år, før han vælger at fortælle sandheden, skal man som læser af artiklen tage hensyn til, fordi der muligvis er tale om efterrationalisering.

Det er tydeligt at se Eichengrüns antipati for Dreser. Som læser kan man hurtigt komme til at stole på Eichengrün og blive overbevist om, at menneskeheden ikke kender den rigtige historie bag as-pirin, fordi artiklen kun bliver fortalt fra den ene, Eichengrüns, vinkel. Hvis det sker, får man lige-som Eichengrün antipati for Dreser og naturligvis sympati for selve Eichengrün, hvilket muligvis også er hensigten bag artiklen. Eichengrüns fortælling om museumsbesøget og forbuddet mod adgang for jøder medvirker læsers antipati for IG Farben, som Bayer var en del af, der under an-den verdenskrig har har produceret pesticidet Zyklon B til koncentrationslejrene for en nemmere og mere produktiv jødeudryddelse. Selv om IG Farben og Bayer ikke nævnes i den forbindelse i ”50 Jahre Aspirin”, er virksomhederne i høj grad indblandet i aspirinsagen. At Eichengrün mister sin andel i aspirins historie netop under 2. verdenskrig, når IG Farben er begyndt at samarbejde med nazi-Tyskland, bringes spørgsmålet, om det er den rigtige, der har fået æren for acetylsalicyl-syres opdagelse, til debat, hvilket er klart formålet med artiklen. På trods af, at artiklen ignoreres

13

Eichengrün, Arthur: 50 Jahre Aspirin, Die Pharmazie, vol. 4, nr. 4, 1949, s. 583

Side 21

3.x

21 de første 50 år, har den stadig fået langtrækkende følger og den ønskede effekt, nemlig at skabe debat, hvilket har været grundlaget for aspirinmysteriet.

Den officielle vs. den alternative version

Noget af det første, man som læser af Eichengrüns erklæring undrer sig over, er, at der går 52 år siden acetylsalicylsyres opdagelse, til Arthur Eichengrün beslutter sig for at fortælle andre om de omstændigheder, aspirin er kommet til verden under. Den lange ventetid har blandt andet to for-klaringer. For det første er metoden til fremstilling af acetylsalicylsyre, kemisk syntese, ret simpel og har været anvendt flere gange. Som en erfaren kemiker har Eichengrün muligvis ikke set selve syntesen af acetylsalicylsyre som noget stort. Han har ikke kun fremstillet aspirin, hvis hans erklæ-ringer antages for værende sande, men også mange andre kemiske forbindelser og stoffer, som han har fået patenteret. Hans videnskabelige og faglige retskaffenhed og hans position som en af Tysklands mest fremtrædende kemikere giver ham mulighed for at være selvstændig, og denne mulighed tager han imod. Eichengrün forlader Bayers laboratorium i Elberfeld i 1908 og flytter til Berlin, hvor han etablerer og driver sin egen virksomhed ”Cellos Werke Dr. Arthur Eichengrün”, der bl.a. producerer plastik og brandsikre produkter, som bliver meget efterspurgte og gør ham til en meget velhavende mand. Han nyder livet som vellykket industrimand, og dette kan være for-klaringen på, hvorfor han ikke har været optaget af at fortælle verden om sin indsats i aspirins historie. Men når han fremstår som en meget erfaren kemiker, som har fået patent på 47 af sine fremstillede kemiske forbindelser, må han da være klar over, at det ikke nødvendigvis er den kom-plicerede og nye metoder, der fører til de store opdagelser. Når han ved, at mennesker til alle ti-der har ledt efter midler mod smerte, og når han opdager, at acetylsalicylsyre er så virksomt som ingen andre stoffer før, burde det gå op for ham, at det sandsynligvis er det største og mest be-tydningsfulde, han har bidraget menneskeheden med. Hvis Eichengrün taler sandt i sin artikel, kunne han på baggrund af sine hemmelige afprøvninger og undersøgelser af acetylsalicylsyre for-udsige aspirins sejrsgang. Derfor virker hans succes med andre kemiske stoffer ikke helt som en overbevisende nok forklaring, eftersom han ville få meget mere ud af det med acetylsalicylsyre end med alle sine opdagelser ud over ASA lagt sammen, hvilket Dresers berømmelse og indtjening på aspirin er et fremdragende eksempel på.

Side 22

3.x

22

Den anden forklaring kan være antisemitismen i Tyskland. I en fodnote til bogen ”Die industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Weltbild und Erinnerungen an ihren Aufbau”, som er skrevet af Al-brecht Schmidt og udgivet af forlaget De Gruyter i Berlin i 1934, erklærer Hoffmann, at han har

                                                                14
fremstillet acetylsalicylsyre på eget initiativ for at hjælpe sin gigtsvækkede far. Hoffmanns erklæ-

ring bliver først offentliggjort i 1934, et år, efter NSDAP (Nationalsozialistische Deutsche Arbeiter-partei) kommer til magten. Tyskland bliver nazistisk, og der indføres forbud mod jøder. Eichengrün som alle andre med jødisk baggrund bliver nødt til at køre lav profil for ikke at blive frataget sin frihed – selv om den faktisk allerede er blevet taget fra ved disse forbud – og sendt til døden i en koncentrationslejr. Af denne grund kan Eichengrün ikke afvise Hoffmanns erklæring som falsk og dermed offentliggøre sin version af aspirins historie indtil krigens slut. Denne forklaring kan kun betragtes som brugbar, hvis Eichengrün først er blevet interesseret i at fortælle, hvem i virkelighe-den har stået bag acetylsalicylsyres, efter han har læst Hoffmanns indrømmelse i 1934. Men det er ikke først der, Felix Hoffmann får æren for aspirins opdagelse. Når Bayer sætter produktionen af aspirin i gang og lancerer lægemidlet på markedet i 1899, kræver Eichengrün ikke nogen andel i udviklingen. Den 27. februar 1900 bliver acetylsalicylsyre patenteret i USA, som Felix Hoffmann erhverver. I patentdokumentet (bilag 10) skriver han, hvordan og under hvilke omstændigheder han har fremstillet acetylsalicylsyre. Hvorfor Eichengrün ikke protesterer og udtrykker sin uenig-hed mht. Hoffmanns patent på ASA, forklarer nogle med, at opfindelsen rent kemisk ikke er noget

særligt. Men denne forklaring/hypotese er allerede blevet diskuteret og forkastet tidligere, fordi

det ikke er selve metoden, Hoffmann får ære for, men det fremstillede stof.

I den tid, hvor acetylsalicylsyre er blevet fremstillet for første gang, er det normalt, at kemikerne i medicinalindustrien ikke selv udfører forsøgene, men sætter andre til at fremstille stoffer uden at kende formålet med arbejdet. Netop sådan har været på den farmaceutiske afdeling i Bayers labo-ratorium i Elberfeld. Som Eichengrün også selv skriver, har han ansat en gruppe unge medarbejde-re, hvoriblandt Hoffmann er en af dem, som er blevet sat til at udføre hans instrukser. I aspirin-mysteriet er én ting i hvert fald sikkert: Eichengrüns udtalelse om, at han giver Hoffmann besked på at syntetisere acetylsalicylsyre, og Hoffmanns arbejdsjournal fra den 10. august 1897 bekræf-

14

Schmidt, Albrecht: Die industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Weltbild und Erinnerungen an ihren Aufbau, De Gruyter, Berlin, 1934, s. 775

Side 23

3.x

23 ter, at Hoffmann i det mindste har udført selve syntesen af acetylsalicylsyre. I artiklen hævder Hoffmann, at han har været med under alle forsøg. Om han virkelig har været hjernen bag acetyl-salicylsyres opfindelse kan diskuteres. Hvis man sammenligner Eichengrün og Hoffmann som far-maceuter, er det Eichengrün, der har mere erfaring, viden samt 47 patenter. Hoffmann har der-imod doktorgrad i organisk kemi, men har til gengæld ingen forhistorie inden for og erfaring med farmacien. Hans arbejdsjournal er selvfølgelig et bevis på, at han selv og ikke en anden har som den første fremstillet acetylsalicylsyre i ren form. Men trods alt kan journalen ikke betragtes som et bevis på, at Hoffmann har syntetiseret acetylsalicylsyre på eget initiativ. Men selv om Eichengrün er mere erfaren, når der er tale om fremstillingen af lægemidler, kan hypotesen om, at Hoffmann uden samarbejde med Eichengrün har stået bag opfindelsen af vidundermidlet, stadig ikke afkræftes.

Efter aspirin kommer på markedet, bliver Eichengrün leder af afdelingen, mens Hoffmann bliver

                                                       15
fjernet fra forskningen og forfremmet til leder for salgsafdeling.

Det er naturligt at stille sig spørgsmålet om, hvorfor Hoffmann ikke bliver leder af den farmaceutiske afdeling. Bayer giver ingen forklaring på dette, hvilket selvfølgelig vækker mistro. Den eneste fornuftige forklaring kun-ne være, at Eichengrüns indsats i virkeligheden har spillet vigtig rolle i fremstillingen og markeds-føringen af aspirin. Dog er det umuligt at fasten fordi sagen er så indviklet. Ud over at erklære, at den sande historie af aspirins opfindelse er gået tabt, har Eichengrün ikke beviser nok til at kunne omskrive historien. Hvis Eichengrüns breve til Goldmann og den sidstnævntes respons på acetylsa-licylsyre, som Eichengrün giver Goldmann til afprøvning, var blevet beholdt, kunne Eichengrün klart overbevise verdenen om, at det netop er ham, der skal have æren for at befri mennesket fra smerten.

15

http://www.bayer.com/en/Felix-Hoffmann.aspx,

Side 24

3.x

24

Konklusion

Forsøget, hvis formål har været at syntetisere så ren acetylsalicylsyre ud fra vintergrønolie som muligt. Renheden af det fremstillede stof ifølge tyndtlagschromatografi og infrarød spektroskopi ser ud til at være i orden, eftersom R f

-værdien og for det fremstillede stof og acetylsalicylsyre samt farven af stofferne under UV-lys er ens, og idet IR-spektret for den fremstillede acetylsalicylsyre viser alle de karakteristiske bånd for de funktionelle grupper, som et acetylsalicylsyremolekyle

indeholder.^{1} H-NMR-spektroskopien har derimod vist, at den fremstillede salicylsyre ikke er fri for

urenheder, hvilket skyldes, at methylsalicylat ikke helt er blevet omdannet til salicylsyre. Dette påvirker renheden af den fremstillede acetylsalicylsyre, som syntetiseres fra den fremstillede sali-cylsyre. At der sandsynligvis har været én eller flere reaktioner under eksperimentet, der ikke har

                                                      1
forløbet til ende, har medvirket, at det fremstillede stof ifølge H-NMR-spektroskopien ikke er

fuldstændigt identisk med acetylsalicylsyre.

Det lykkes at komme meget tæt på aspirinsagen og forholde sig kritisk over for begge versioner af aspirins historie samt at diskutere problemet fra forskellige perspektiver. Dog bliver mysteriet bag aspirins opfindelse desværre ikke opklaret, eftersom det nærmest er umuligt nu, hvor der ingen førstehåndsvidner tilbage er, og hvor der ikke er dokumentationer nok til at kunne afgøre, hvem der er hjernen bag aspirins opdagelse. Hvis Eichengrüns erklæring ikke blev ignoreret, og hvis aspi-rinsagen blev undersøgt nærmere med det samme, ville man nu måske have svar på, hvem der i virkeligheden skulle have fået æren for opdagelsen af verdens mest solgte og berømte medicin.

Side 25

3.x

25

Kilder

Litteratur

1. Becher, Jan: Organisk syntese, 2. udg., G.E.C. Gads Forlag, 1997

2. Eichengrün, Arthur: 50 Jahre Aspirin, Die Pharmazie, vol. 4, nr. 4, 1949, s. 582-584

3. Foldberg, Niels-Erik og Hansen, Poul Erik og Josephsen, Jens: Smerte-kemi. Noget om ace-tylsalicylsyre, Skrift nr. 5 fra Institut for biologi og kemi, RUC, 1987

4. Jansen, Uwe m.fl.: Acetylsalicylsyre 100 år – fra empirisk til evidensbaseret medicin, Prak-tisk lægemiddelinformation, 15. årg., nr. 2, 1998

5. Norn, Svend m.fl.: Fra pilebark til acetylsalicylsyre, Dansk Medicinhistorisk Årbog 2009

6. Olmsted, John: Synthesis of Aspirin – A general Chemistry Experiment, Journal of Chemical Education, vol. 75, no. 10, oktober 1998

7. Schmidt, Albrecht: Die industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Weltbild und Erinnerun-gen an ihren Aufbau, De Gruyter, Berlin, 1934

8. Vesterlund, Ole og Axelsen, Vibeke: BasisKemi A, 1. udg., 2. opl., Haase & Søns Forlag, 2013 Film

9. Aspirin – en bitter pille, Principal Films for S4C International og Discovery Health Channel,

2001, DR2,

Internet

10. https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_aspirin,
11. http://www.bayer.com/en/Felix-Hoffmann.aspx,