SRP om Alzheimers demens og probiotika i Biologi og Matematik

Side 1

1

Abstract

This project examines the mechanisms behind amyloid-beta and tau-tangles in order to gain understanding of Alzheimer’s disease. There ͏is ͏also ͏a͏ ͏focus ͏on ͏the ͏inflammation ͏that ͏causes Alzheimer’s disease and the age-related immune defects that increases the risk of getting Alz-heimer’s. The article “Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-blind and Controlled Trial” is used to ͏in-vestigate the effects of probiotics using MMSE-scores and other bio-markers like nitric oxide

(NO) to do 𝑡 -tests. The results show that probiotics gives a significant improvement of the cog-nitive state in Alzheimer’s patients, but it does not affect biomarkers like the nitric oxide. It does not treat the disease, just some of the symptoms. However, the subjects do not have adverse effects of the probiotics and it can therefore still be recommended as a supplement to medical treatment. Based on the knowledge about the disease mechanisms, another approach to diag-nosis and treatment is considered, for instance microglia transplant.

Side 2

2

Indholdsfortegn͏else͏

Indledning .............................................................................................................................................................. 3

1. Sygdommens udvikling og mulige årsager ................................................................................................. 3

1.1 Alzheimers sygdom ................................................................................................................................................. 3

1.2 Amyloid-beta .......................................................................................................................................................... 4

1.3 Tau-tangles ............................................................................................................................................................. 5

1.4 Hjernens forandringer ............................................................................................................................................ 6

1.5 Gener ....................................................................................................................................................................... 7

1.6 Alder og inflammation ........................................................................................................................................... 8

1.7 Risikofaktorer og forebyggelse ............................................................................................................................ 10

2. Normalfordelt data og 𝒕 -test ...................................................................................................................... 11

2.1 Frekvensfunktionen og middelværdi .................................................................................................................... 11

2.2 Spredning og fordelingsfunktion ......................................................................................................................... 13

2.3 T-test ..................................................................................................................................................................... 14

2.3 Parret .................................................................................................................................................................... 16

2.4 Uparret .................................................................................................................................................................. 16

3. Undersøgelse af effekten af probiotika til patienter med Alzheimers .................................................. 17

3.1 Alder ...................................................................................................................................................................... 17

3.2 MMSE-test ............................................................................................................................................................. 19

3.3 Biomarkør Nitrogenoxid ...................................................................................................................................... 20

4. Fremtidig behandlingsform ....................................................................................................................... 21

4.1 Probiotika ............................................................................................................................................................. 21

4.2 Hvornår i sygdomsforløbet bør Alzheimers behandles? ...................................................................................... 23

4.3 Fremtidig behandling med mikroglia .................................................................................................................. 24 Konklusion ........................................................................................................................................................... 25 Litteraturliste ....................................................................................................................................................... 26 Bøger ........................................................................................................................................................................... 26 Ibog ............................................................................................................................................................................. 26 Hjemmesider ............................................................................................................................................................... 26 PDF .............................................................................................................................................................................. 30 Videoer og film ............................................................................................................................................................ 31 Kildehenvisninger til figurer ...................................................................................................................................... 32 Kildehenvisninger til bilag ......................................................................................................................................... 32 Bilag ....................................................................................................................................................................... 32

Side 3

3

Indledning

Når leveren svigter, kalder vi det leversvigt, når nyrerne svigter, kalder vi det nyresvigt, men når hjernen svigter, kalder vi det for demens, som betyder at være ”væk fra sindet” [1]. Et hjer-nesvigt er dog, hvad det er, og her er Alzheimers med 50.000 ramte danskere den mest hyppige af slagsen [2]. Selvom det nu er over 100 år siden, at Alois Alzheimer b͏eskrev sygdommen, er dens udvikling og de mulige årsager til, at den opstår, dog stadig en gåde, som man prøver at løse med henblik på at finde en behandling. Efter den nylige opmærksomhed på tarmfloraens ind-flydelse på neurodegenerative sygdomme ha͏r man derfor undersøgt, om probiotika giver en signifikant æ͏ndring i pa͏tienternes kognitive tilstand og har fået interessante resultater. Spørgs-målet er, om denne viden kan bruges til behandling af Alzheimers, eller hva͏d fremtiden bringer af muligheder.

1. Sygdommens udvikling og mulige årsager

1.1 Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er den mest hyppige af de 200 forskellige demenssygdomme, og udgør 62% af alle demenstilfælde [3]. Udviklingen af symptomerne kan variere meget lige fra et par år til 20 år, men har en gennemsnitlig varighed på omkring 8-10 år, før dele af hjernen, der styre ånde-dræt ͏og ͏puls, ͏rammes ͏og ͏medfører ͏døden [4]. ͏Et ͏af ͏de ͏karakteristiske ͏symptomer ͏er ͏kognitiv svækkelse, der ofte vil komme til udtryk i en svækket episodisk og semantiske hukommelse [5], hvilket skyldes sygdommens virke i hippocampus. Man kan her have svært ved at huske aftaler, nylige begivenheder eller basale ting som navneord og personnavne.

Det ses også ofte, at patienten kan få en depression, adfærdsforstyrrelser eller opleve person-lighedsændringer. Senere i forløbet kan man ͏også opleve, at ͏andre kognitive funktioner svæk-kes i takt med at frontallappen rammes. Det er blandt andet dømmekraft, koncentration [6] eller

sproglige færdigheder, der kan gå så vidt som til afasi, hvor den syge ikke kan forstå/og eller

1

Nordengen s. 83

2

Nationalt videnscenter for demens: Forekomst af Alzheimers sygdom og risikofaktorer.

3

Alzheimer foreningen: Hvad er forskellen på demens og Alzheimers.

4

Jun: What is Alzheimer’s Disease?

5

Episodisk hukommelse og semantisk hukommelse: Hukommelse knyttet til personlige erindringer og paratvi-den

6

Alzheimers Association: Facts and Figures s. 6

Side 4

4 udtrykke tale [7] [8]. Om patienten selv oplever den kognitive svækkelse, kan variere, og det kan derfor ofte ske, at patienten mangler sygdomserkendelse [9].

1.2 Amyloid-beta

Sygdomsmekanismerne i Alzheimers ͏er ͏komplekse og er ͏et samspil mellem ͏flere ͏forskellige processer, der sætter ind løbende. Disse processer begynder ofte flere årtier, før symptomerne viser sig [10]. Den første proces er ophobningen beta-amyloide plaques, der aflejres i synapsekløf-ten mellem to neuroner og forhindrer dem i at kunne kommunikere. Udgangspunktet for disse plaques er APP (Amyloid Precursor Proteinet), der dannes i krop͏p͏ens celler og forankres i cel-lemembranen. Proteinet bliver spaltet af to kombinationer af følgende tre enzymer af under-gruppen proteaser: alpha-, beta- og gamma-sekretase.

Den godartede spaltning ses på figur 1, hvor amyloid-beta, som er den gule del af proteinet, bliver spaltet i

to ͏af ͏alpha-sekretase. ͏Den ͏ene ͏del ͏sidder ͏på 𝑠𝐴𝑃𝑃_{𝛼} -

fragmentet, mens den anden del sidder i cellemembra-

                                                                          Figur 1
nen ͏og ͏fraspaltes ͏af ͏gamma-sek͏ret͏ase. ͏Amyloid-beta-segmentet ͏er ͏et ͏peptid ͏på ͏40

aminosyrer ( 𝐴𝛽 -40) og skulle have gavnlige effekter. Det skulle blandt andet kunne fremme neuronal vækst og overlevelse, samt opbygning af synapser.

Den skadelige spaltning af APP ses på figur 2, hvor beta-sekreta͏se ͏først fraspal͏t͏er 𝑠𝐴𝑃𝑃_{𝛽} og

gamma-sekretase ͏derefter ͏fraspalter ͏det ͏hele ͏amyloid-beta ͏( 𝐴𝛽) ͏fra ͏cellemembranen. ͏Dette peptid er på 42 aminosyre ͏(

𝐴𝛽

-42) og er skadeligt, fordi det på grund af sin struktur klumper sig ͏sammen ͏med ͏andre 𝐴𝛽 -

42 og danner plaques.^{11} Man

mener ͏her, ͏at ͏aflejringen ͏af

𝐴𝛽 -plaques skyldes enten en øget ͏produktion ͏af 𝐴𝛽 ͏eller en ubalance mellem de to en-

                           12
zymer, alpha- og beta-sekretase.                                            Figur 2

7

Hjerneskade, Københavns Komm͏une: Afasi.

8

Nationalt videnscenter for demens: Forandringer i hjernen ved Alzheimers sygdom.

9

Nationalt videnscenter for demens: Symptomer og forløb ved Alzheimers sygdom.

10

Nationalt videnscenter for demens: Sygedomsmekanismer ved Alzheimers sygdom

11

Nationalt videnscenter for demens: Beta-amyloide plaques

12

Christensen, s.44

Side 5

5

Inflammatorisk signalering forårsager en øget produktion af A 𝛽, men man mener også, at A 𝛽 selv reagerer som en proinflammatorisk ”trigger”, også under en sund aldring. Dette sker ͏ved͏, at A 𝛽 blandt andet aktiverer mikroglia og astrocytter, som begge er en slag gliaceller. De fun-gerer som blandt andet immunceller og vil så rydde A 𝛽 væk via fagocytose og proteolyse. Op-hobningen menes derfor også at ske på grund af aldersrelaterede defekter i immunsignalerne,

som har indflydelse på produktionen, nedbrydningen og afrydningen af A 𝛽.^{13}

En relativ ny teori på området er, at

𝐴𝛽 udgør en del af hjernens medfødte immunforsvar, som et antimikrobielt peptid (AMP), der beskytter mod bakterie- og svampeinfektioner. Dette bun-der i et forsøg har funder ud af, at

𝐴𝛽 kan reducere mængden af både grampositive og -negative bakterier en i petriskål med optil 200 gange. Dette stemmer overens med, at man i dyremodel-ler, hvor man har genmodificeret mus til at danne begrænsede mængder af 𝐴𝛽, har oplevet, at dødeligheden var højere end ellers, medmindre musene blev opdrættet i et sterilt miljø, selvom deres adaptive immunforsvar virkede til at være normalt. Man har i undersøgelser også opda-get, at 𝐴𝛽 -plaques ved infektioner omkransede den pågældende bakteriecelle eller virus for at forhindre, at nervecellerne blev beskadiget. Dette kan ses i figuren i bilag 1, hvor man har lavet en model for, hvordan det måske kunne foregå. Ifølge denne teori burde problemet altså først opstå, når der dannes for mange

𝐴𝛽

-plaques til, at mikroglia kan nå at nedbryde dem, før de

                              14
forårsager neurofibrillære tangles.

1.3 Tau-tangles

Den næste sygdomsproces sker ca. 10 år efter ophobningen af

𝐴𝛽 begynder og menes at skyldes deraf [15], selvom man stadig ikke kender forbindelsen. I dette stadie sker ͏en ophobning af fibril-lære tangles i neuroner, hvilket er skadeligt for dem og forårsager en dysfunktion. På figur 3 på næste side ses proteinet tau, som er bundet til mikrotubulinet, der er en struktur i neuronet, hvor blandt andet nærringstoffer og transmitterstoffer transporteres igennem. Tau stabiliserer neuronet og kan, ved ͏at ͏blive fosfyleret af ͏kinaser, ͏slippe mikrotubulinet igen. Tau ͏bliver så defosfyleret og kan igen binde sig til mikrotubulinet. Dette er med til at gøre neuronet smidigt under normale omstændigheder, men ved Alzheimers sker en hyperfosfylering, hvor proteinet,

13

Newcombe, Estella m.fl.

14

Tanzi, m.fl: Curing Alzheimer’s with science and song.

15

Newcombe, Estella m.fl.

Side 6

6 i stedet for at indeholde 2-3 mol fosfat, indeholder op til 9 mol. Dette medfø-rer, at tau løsner sig fra mikrotubuli-net ͏uden ͏at ͏kunne ͏defosfyleres ͏og vende tilbage. Tau kan så på grund af de ͏parrede ͏spiralformede ͏filamenter vikle sig ind i andre tautråde og danne neurofibriller ͏inde ͏i ͏neuronet. ͏ ͏Dette gør mikrotubulinet ustabilt, som man kan se på figur 3, hvor mikrotubulinet degenerer. ͏Herved ͏ødelægges ͏neuro-nets transportsystem.

Fordi ͏mikrotubulinet ͏transporterer vesikler, ͏som ͏indeholder ͏de ͏nødven-dige neurotransmittere, kan neuronet ikke ͏længere ͏kommunikere ͏med ͏an-dre og dør måske ligefrem i mangel på nærringsstoffer. [16] [17] [18]

1.4 Hjernens forandringer

Skrumpningen ͏af ͏hjernen ͏er ͏det tredje trin i sygdomsforløbet. Ved

Alzheimers vil der på grund af ta-bet ͏af ͏neuroner, ͏som ͏de ͏neuro-fibrillære ͏tangles ͏medfører, ͏grad-

                 19
vist ske hjerneatrofi , særligt om-

kring ͏hippocampus, ͏hvilket ͏man vil ͏kunne ͏se ͏på ͏en ͏CT- ͏eller ͏MR-scanning. Man kan derfor bruge blandt andet en sådan strukturel scanning til at vurdere graden af atrofi ved diagnosticering af Alzheimers. Figur 4 viser til venstre tværsnittet͏ af en rask hjerne, hvor den grå substans er hjernecell͏ernes soma, mens den hvide substans er de myeliniserede

16

Nationalt videnscenter for demens: Neurofibrillære sammenfiltninger.

17

Newcombe, Estella m.fl.

18

Christensen. s. 44ff

19

Hjerneatrofi: Svind af væv i hjernen.

Figur 4

Figur 3

Side 7

7 axoner. Til højre ses et fiktivt eksempel på en hjerne i et sent stadie af Alzheimers. Her er der sket et svind i den grå substans, som udgør hjernebarken, og hippocampus er skrumpet bety-

     20
deligt.

Hjernen nedbrydes specielt i dele af det ͏k͏ol͏inerge netværk, der benytter sig af acetylkolin ͏som transmitterstof og er essentielt for kognitive funktioner, heriblandt hukommelse og opmærk-somhed. De resterende dele af det kolinerge netværk vil ͏på grund af den nedbrudte del være i underskud af acetylkolin [21]. Man behandler dette symptom ved at hæmme enzymet acetylkoli-nesterase, der nedbryder acetylkolin i synapsekløften, hvorved koncentrationen af acetylkolin i det kolinerge netværk hæves.

Der er reg͏ist͏reret en overaktivitet i de synapser, som bruger glutamat, der er et fremmende neurotransmitterstof, samtidig med en for lav koncentration af aminosyren GABA, der er det hæmmende modsvar til glutamat. Man behandler dette ved at bruge NMDA-receptorantagoni-ster, som blokerer receptoren for glutamat og derved hæmmer signaloverførslen [22].

I Alzheimers ses også et tab af synapser og en nedsat vækst af nye synapser, hvilket kan skyldes den nedsatte mængde af 𝐴𝛽 -40 [23], men også en mangelfuld optagelse af de nærringsstoffer, der

                             24
bruges ͏til ͏at ͏opbygge ͏synapserne

. ͏En ͏tredje ͏grund ͏til ͏dette, ͏er ͏det ͏lavere ͏niveau ͏af ͏BDNF

(Brain-derived Neurotrophic Factor), som man har oplevet hos Alzheimers patienter.

BDNF er en nervevækstfaktor, da proteinet har betydning for neurogenesen [25], men BDNF er derudover også involveret i af beskytte neuroner og stimulere dannelsen af synapser. Der er

fundet en sammenhæng mellem store mængder af 𝐴𝛽 -plaques/tau-tangles og lavere niveauer

af BDNF, hvilket alt i alt giver, at samtidig med at neuronerne i højere grad dør end ellers, bliver det også svære at erstatte dem og styrke de tilbageværende [26]. Niveauet af BDNF kan øges gen-nem kost og motion og menes at være afhængigt af bakteriebalancen i tarmen [27].

1.5 Gener

Alzheimers er ͏i de fleste tilfælde ikke en ͏arvelig sygdom, men der er dog Familiær Alzheimers, der udgør 2% af alle tilfælde [28], og som nedarves dominant gennem tre mulige mutationer, hvor

20

Christensen. s. 52

21

Nationalt videnscenter for demens: Mangel på signalstof.

22

Nationalt videnscenter for demens: Medicinsk behandling af Alzheimers sygdom.

23

Newcombe, Estella m.fl.

24

BBC, 2016.

25

Neurogenesen: processen hvorved neurale stamceller bliver til neuroner

26

Nationalt videnscenter for demens: Vækstfaktor for hjerneceller modvirker mental svækkelse.

27

Perlmutter. s. 59-60

28

Christensen. s. 49

Side 8

8 man blot en af varianterne gør at blive syg. Denne form for Alzheimers kan sætte ind i interval-let 30 til 75 år, alt efter hvilket af de 3 gener vedkommende har nedarvet. I to af tilfældene sker dette med fuld penetrans [29], mens det i det sidste til͏fælde sker med 95%. Disse tre mutationer har det tilfælles, at ratioen mellem

𝐴𝛽

-40 og

𝐴𝛽

-42 er rykket således, at mutationerne må med-føre en ændring i omsætningen af APP, så der produceres færre af de uskadelige 𝐴𝛽 -40 og flere

af de skadelige 𝐴𝛽 -42^{30}.

I de restende 98% af tilfældene, som ikke er dominant nedarvede, handler det ikke om en over-produktion af 𝐴𝛽 -42, men derimod en nedsat evne til at bortskaffe peptidet efterfølgende. Man har her fundet Apolipoprotein E (APOe), et gen med forbindelse til dannelse af astrocytter, som sammen med mikroglia er med til at rydde

𝐴𝛽 væk [31]. En mutation i genet kan derfor øge risi-koen for Alzheimers uden, at det er nok eller nødvendigt for ͏at͏ få Alzheimers. APOe-genet har

3 forskellige alleller, 𝑒2,𝑒3 og 𝑒4, der kan kombineres til de 6 genotyper, som ses i bilag 2.

Genotypen 𝑒3/𝑒3 er den hyppigste og risikoen udregnes derfor imod den. En genotype med et eller to 𝑒2 -alleller giver en lavere risiko for sygdommen, mens en eller to 𝑒4 -alleller i genotypen giver en øget risiko for sygdommen [32].

1.6 Alder og inflammation

Risikoen for Alzheimers stiger nærmest eksponentielt med alderen, som det også kan ses i bilag

3, uden at man er helt sikker på hvorfor. Man har dog et indtryk af, at følgende ͏tre grunde kan spille ind. Den første grund er den ældre hjernes nedsatte evne til at reparere neuroner og støt-tevæv, mens den næste grund er, at man med alderen bliver udsat for sygdomme, der ͏k͏an på-virke hjernen negativt. Det kan være, at nogle af symptomerne i sig selv er risikofaktorer såsom

                                   33
forhøjet blodtryk og forhøjet blodsukker.

Den tredje forklaring på, hvorfor risikoen for Alzheimers stiger med alderen, er de inflamma-toriske reaktioner i hjernen, der ændrer sig med alderen. Man mener, at der med alderen kan være en øget risiko for at prime mikroglia, der ligesom mange andre celler i hjernen har en lang levetid, hvilket sker ved en vedvarende ubalance af homøostasen [34] i det centrale nevesystem.

Her sker en overproduktion af de proinflammatoriske cytokiner, hvorved de primede mikroglia

29

Penetrans: andel af individer med genotype, der udtrykker den tilhørende fænotype

30

Nationalt videnscenter for demens. Arvelighed og Alzheimers sygdom.

31

Harris FM m.fl.

32

Nationalt videnscenter for demens: Arvelighed og Alzheimers sygdom.

33

Christensen. s.48

34

Homøostasen: Kroppens ligevægt/balance

Side 9

9 bliver overbelastede og mere følsomme over for stimuli. De primede mikroglia kan reagere ved for eksempel, at stimulerer dannelsen af 𝐴𝛽. [35] [36]

Med alderen nedsættes effekten af mikroglias fagocytose også, hvilket er kritisk, eftersom dette er en central del af afrydningen af

𝐴𝛽

. På trods af at de ikke længere kan fjerne

𝐴𝛽 lige så effek-tivt, vil de dog stadig afgive proinflammatoriske mediatore, [37] som nitrogenoxid (NO) [38]. Dette medfører ͏en ͏immunrespons, ͏der ͏fører til yderligere dannelse af 𝐴𝛽. Dette bli-ver altså en ond cirkel, der resulterer i en øget ophobning af 𝐴𝛽.

Som man kan se på figur 5, får inflam-mationen ͏en ͏selvforstærkende ͏effekt, da ͏den ͏trigger ͏reaktioner, ͏der ͏selv ͏er proinflammatoriske. Det er derfor nød-

vendigt med velfungerende mikroglia og astrocytter for at kunne begrænse dette.^{Figur 5} [39]

På grund af inflammationens rolle i Alzheimers har en forskningsgruppe lavet en ͏metaanalyse på 32 studier og har konkluderet, at en traumatisk hovedskade gav en signifikant øget risiko for Alzheimers hos mænd. Man har dog ikke fundet nogen signifikant øget risiko hos kvinder.

Dette kan for eksempel være efter et slag mod ͏hovedet, hvor man efterfølgende har været be-vidstløs. Her kan hjernecellerne være blevet beskadiget, hvorved der vil opstå en inflammati-onstilstand under restitueringen. En traumatisk hovedskade kan altså også være en risik͏ofak͏-

tor for at udvikle Alzheimers.^{40}

En anden sammenhæng mellem alder ͏og inflammation er at blodhjernebarrierens permeabili-tet [41] øges med alderen. Barrieren findes i karvæggenes inderste lag, hvor der er små sprækker, beskyttet af astrocytter [42]. Normalt er sprækkerne så små, at det kun er muligt for fedtopløselige stoffer at trænge igennem, mens vandopløselige stoffer, som glukose, har sværere med at pas-sere [43]. Mikroglia, der med alderen får nedsat evne til selv at udføre fagocytose, vil frigive de inflammatoriske mediatore, som vil øge immuncellemigrationen forbi hjerneblodbarrieren, for

35

Newcombe, Estella m.fl.

36

Li, Yanjun m.fl.

37

Mediatore: Kemiske stoffer, der fungerer som signalstoffer i biologiske sammenhænge

38

Grisham m.fl.

39

Newcombe, Estella m.fl.

40

Li, Yanjun m.fl.

41

Permeabilitet: gennemtrængelighed

42

Jensen. Astrocytes.

43

Paulson

Side 10

10 at de kan hjælpe med fagocytosen. Mens det er fordelagtigt, at immunceller kan passere, ud-sætter det dog i højere grad hjernen for bakterier og vira, der også kan passere, hvorved der er større risiko for at hæve inflammationsniveauet i hjernen. Primede mikroglia vil blive ved med at frigive inflammatoriske mediatore og ͏derved øge permeabiliteten. Man har registreret, at denne øgede permeabilitet sker før celledøden i hippocampus, der fører til den kognitive svæk-kelse, hvilket tyder på, at dette måske foregår inden nogle af sygdomsmekanismerne i Alzhei-mers går i gang [44]. ” 𝐴𝛽 -plaques dannes i hippocampus og frontallappen - de områder, hvor blod-

                                       45
hjernebarrieren er mest tilbøjelig til at briste,”

udtalte neurologen, Rudolph Tanzi. Det giver altså mening, at det er her, at en immunrespons vil opstå, hvorved der, ifølge hans nye teori om 𝐴𝛽 som et antimikrobielt peptid, dannes

𝐴𝛽 i netop hippocampus og frontallappen [46].

1.7 Risikofaktorer og forebyggelse

De fleste andre risikofaktorer er livsbetinget, og man har gennem epidemiologiske undersøgel-ser vist, at der er mange ting, som man kan gøre, der ikke blot er sunde for hjernen, men som også sænker risikoen for flere livsstilssygdomme. Heraf kommer SLEDS-modellen [47].

Det første S i SLEDS-modellen står for ”Sleep”, da søvn er en vigtig faktor for at mindske mæng-den af 𝐴𝛽 i hjernen. Når vi sover, renses hjernen ved ͏hjælp ͏af et nyligt opdaget system, der kaldes det glymfatiske system, hvor rygmarvsvæske, der ellers ͏kun er uden for hjernen, bliver

pumpet ind i hjernen langs blodårer og ned langs blodkar^{48}. Hjernecellerne skrumper så, hvor-

ved mellemrummene mellem neuronerne øges med op til 60%. På denne måde renses hjernen for blandt andet 𝐴𝛽. Ved søvnmangel har man også set en øget aktivitet, når det gælder mikro-glia og astrocytter, der har prøvet at nedbryde de affaldsprodukter, som det glymfatiske system ellers ville have skyllet væk [49]. Man ͏kan derfor forestille sig, at søvnmangel kunne være med til

                                                    50
at prime mikroglia. Søvnen, der bliver dårligere med alderen,

kunne måske også være med til at forklare den stigende risiko for at prime mikroglia, som sker med alderen.

Det andet bogstav i SLEDS-modellen er L, der står for ”Learn”. Ved at være socialt aktiv og ved at ͏lære ͏kan ͏man ͏modvirke ͏den ͏kognitive ͏svækkelse, ͏der ͏skyldes ͏tab ͏af ͏synapser, ͏gennem

44

Newcombe, Estella m.fl.

45

Adams.

46

Adams.

47

Tanzi m.fl.: Curing Alzheimer’s with science and song.

48

Liff.

49

Videnskab.dk: Hjernen æder sig selv ved længerevarende søvnmangel.

50

BBC, 2016

Side 11

11

”neural plasticity” [51]. Når vi lærer ting og lagrer den viden, dannes nye synapser og andre styr-kes. Et eksempel ͏på dette er ”The Nun Study”, hvor forskere i 20 år fulgte 678 nonner ͏på over

75 år, som jævnligt fik lavet fysiske og kognitive tests. Ved obduktion opdagede forskerne, at nogle af disse nonner havde haft

𝐴𝛽

-plaques, tau-tangles og markant skrumpede hjerner på trods af, at de ingen symptomer havde vist i de kognitive tests. Man mener her, at disse nonner havde en stor ”cognitive reserve”. De havde altså stadig mange fungerende synapser, fordi de jævnligt var mentalt og socialt aktive i deres virke som nonner. Yderligere studier har vist, at folk med højere uddannelse, og som regelmæssigt deltager i mentalt stimulerende aktiviteter, har flere reservesynapser og ͏derved først vil vise symptomer på Alzheimer ͏længere inde i for-løbet. Man kan altså blive mere modstandsdygtig over for symptomerne ved at blive ved med

at lære gennem hele livet.^{52}

De sidste ͏3 ͏bogstaver ͏i ͏SLEDS-modellen ͏E, ͏D og ͏S ͏står for ͏”Exercise”, ͏”Diet” ͏og ͏”(managing) Stress”. Disse 3 fokuspunk͏ter er ͏generelt sunde at ͏være ͏opmærksomme på, da ͏de ͏kan være risikofaktorer for mange livstilsygdomme. I Alzheimers er der fokus på disse tre punkter, da de alle kan hæmme eller forhindre inflammationen, som er forbundet med Alzheimers [53]. Omkring kosten (Diet) anbefaler man specielt, at man spiser mad, der også har vist sig at være godt for hjertet, for eksempel fiber og umættet fedt. Opmærksomheden omkring kosten er vigtig for at modvirke ͏den mangelfulde optagelser af nærringstoffer, der medvirker i den nedsatte evne til at danne nye synapser.

2.͏Normalfordelt data og 𝑡 -test

2.1 Frekvensfunktionen og middelværdi

Hvis en observeret størrelse har en middelværdi 𝜇 og spredningen 𝜎 og er normalfordelt, kan

fordelingen beskrives som frekvensfunktion^{54}:

𝜙 ( 𝑥) = ·𝑒^{−}

1

𝜎· √ 2𝜋

( 𝑥−𝜇)^{2}
2𝜎^{2}

Middelværdien 𝜇 angiver, hvilken ͏x-værdi, ͏der ͏er maksimum ͏for ͏grafen. ͏For ͏middelværdien gælder det, at 𝜇 𝜖 𝑅. For at finde middelværdien finder man gennemsnittet af observationer, hvor 𝑛 er antallet af observationer:

51

Neural plasticity: Neural ”formbarhed”

52

Genova.

53

Tanzi: Tips to Encourage Brain Health.

54

Dalby, m.fl. Kapitel 3.1

Side 12

12

𝜇= · ∑ 𝑥_{𝑖} =

1 𝑥_{1} +𝑥_{2} +𝑥…𝑥_{𝑛−1} +𝑥_{𝑛}
𝑛_{𝑖=1} 𝑛

𝑛

I en stikprøve kan man dog kun finde estimatet af middelværdien på grund af de usikkerheder, der kan have noget med størrelse eller metode at gøre. Estimatet af middelværdien kaldes 𝜇 ̂

eller 𝑥 ̅^{55}.

𝜇 ̂ =𝑥 ̅ = · ∑ 𝑥_{𝑖} =

1 𝑥_{1} +𝑥_{2} +𝑥…𝑥_{𝑛−1} +𝑥_{𝑛}
𝑛_{𝑖=1} 𝑛

𝑛

Middelværdien kan også udtrykkes som^{56}:

𝜇= ∫ 𝑥·𝜙 ( 𝑥) 𝑑𝑥

∞

−∞

Dette ͏kan ͏vises ͏ved ͏at ͏integrere, ͏hvor ͏funktionen 𝜙 ( 𝑥) ͏er ͏for ͏standardnormalfordelingen 𝑁 ( 0,1), som herved kan reduceres:

∫ 𝑥· ·𝑒^{−} 𝑑𝑥= ∫ 𝑥· ·𝑒^{−} 𝑑𝑥

∞ ∞

−∞ −∞

1 1

1· √ 2𝜋 1· √ 2𝜋

( 𝑥−0)^{2}
2·1^{2} 2

𝑥^{2}

Her findes den indre funktion 𝑡

, som differentieres og herefter isoleres 𝑑𝑥

:

𝑡=−

𝑥^{2}

2 𝑑𝑡 2𝑥 𝑑𝑥 2

=− =−𝑥

𝑑𝑡=−𝑥 𝑑𝑥

1

−𝑥

𝑑𝑡=𝑑𝑥

Dette nye udtryk udskiftes med 𝑑𝑥 i integralet:

∫ 𝑥· ·𝑒^{𝑡} · 𝑑𝑡

∞

−∞

1 1

√ 2𝜋

−𝑥

Her skal grænseværdierne for integralet også͏ ͏ændres, ved at indsættes i funktionen:

𝑥=∞ ⟹𝑡=− =−∞

∞^{2}

2

𝑥=−∞ ⟹𝑡=− =−∞

(−∞)^{2}

2

Med de nye grænseværdier, kan integralet nu udregnes:

55

Webmatematik: Middelværdi, Varians og Spredning.

56

Lauersen, m.fl. 2004: s. 159

Side 13

13

1 𝑥 1 1 1 1

√ 2𝜋 √ 2𝜋 √ 2𝜋 √ 2𝜋 √ 2𝜋

∫ 𝑒^{𝑡} · 𝑑𝑡= ∫ 𝑒^{𝑡} ·−1𝑑𝑡=− [ 𝑒^{𝑡}]_{−∞}^{−∞} =− · ( 𝑒^{−∞} −𝑒^{−∞}) =− ·0

−∞ −∞

−∞ −∞

−𝑥

=0

Ved at integrere produktet af frekvensfunktionen og x, får man altså 0, hvilket er 𝜇 i standard-normalfordelingen.

2.2 Spredning og fordelingsfunktion

Spredningen har betydningen for grafens form. Jo tættere på 0, jo smallere bliver klokkeformen på grafen, mens den bliver bredere og fladere jo større 𝜎 er [57].

Spredningen er kvadratroden af variansen, der findes ved følgende formel [58]:

𝜎^{2} = · ∑ ( 𝑥_{𝑖} −𝜇)^{2} =

1 ( 𝑥_{1} −𝜇)^{2} + ( 𝑥_{2} −𝜇)^{2} +⋯+ ( 𝑥_{𝑛} −𝜇)^{2}
𝑛−1 𝑛−1

𝑛

𝑖=1

𝜎= √ · ∑ ( 𝑥_{𝑖} −𝜇)^{2}

1

𝑛−1

𝑛

𝑖=1

Estimatet af standardafvigelsen, 𝜎, kaldes i en stikprøve 𝑠.

Arealet under frekvensfunktionen som graf kan udtrykkes som fordelingsfunktionen, der angi-

ver på y-aksen, hvor stor en frekvens, der har en 𝑥 -værdi i intervallet]−∞;𝑥_{0}]^{59}.

Φ= ∫ 𝜙 ( 𝑥) 𝑑𝑥= ∫ ·𝑒^{−} 𝑑𝑥

𝑥_{0} 𝑥_{0}

−∞ −∞

1

𝜎· √ 2𝜋

( 𝑥−𝜇)^{2}
2𝜎^{2}

Det samlede areal under grafen vil altid være på 1, hvor ved det gælder at:

∫ 𝜙 ( 𝑥) 𝑑𝑥=1

∞

−∞

Som man kan se ved at reducere 𝜙 ( 𝑥) og 𝜙 ( −𝑥), vil grafen for 𝜙 ( 𝑥) altid være symmetrisk fra maksimum.

𝜙 ( 𝑥) = ·𝑒^{−} = ·𝑒^{−}

1 1

√ 2𝜋·𝜎 √ 2𝜋·𝜎

( 𝑥−𝜇)^{2} 𝑥^{2} +𝜇^{2} −2𝑥𝜇
2𝜎^{2} 2𝜎^{2}

𝜙 ( −𝑥) = ·𝑒^{−} = ·𝑒^{−}

1 1

√ 2𝜋·𝜎 √ 2𝜋·𝜎

( 𝑥−𝜇)^{2} ( −𝑥)^{2} +𝜇^{2} −2𝑥𝜇
2𝜎^{2} 2𝜎^{2}

57

Dalby, m.fl. Kapitel 3.1

58

Webmatematik: Middelværdi, Varians og Spredning.

59

Dalby, m.fl. Kapitel 3.1

Side 14

14

Der er altså ikke forskel på 𝜙 ( 𝑥) og 𝜙 ( −𝑥), da ( −𝑥)^{2} =𝑥^{2}, hvilket er den eneste forskel mellem

de to funktioner. Der vil altså være den samme 𝑦

-værdi lige meget, om x er positivt eller nega-tivt.

𝜙 ( 𝑥) vil være ≥0 lige meget, hvad x er, da funktionen er produktet af to positive tal: brøken

1

𝜎· √ 2𝜋

                                   ( 𝑥−𝜇
                                  −
                                      2
                                    2𝜎
, hvor 𝜎 kun kan være et positivt tal og 𝑒 , som er en eksponentiel funktion og derfor

)

2

kun forløber i 1. kvadrant^{60}.

Figur 6

Frekvensfordelingen vil altid ang͏ive en figur som ovenfor, hvor 68,2% af observationerne vil lægge ͏med ͏højest ͏en ͏spredning ͏fra ͏middelværdien, ͏altså ͏i ͏intervallet [𝜇−𝜎 ; 𝜇+𝜎] ͏som ͏er markeret rødt på figur 6. 95,4% ligger ligeledes med max 2 spredninger fra middelværdien, mens 99,7% ligger med max 3 spredninger. [61]

2.3 T-test

For 𝑛 ens fordelte stokastisk͏e variabler [62] antager vi, at 𝑋_{𝑖} ~𝑁 ( 𝜇,𝜎). Vi kan så finde den anden

stokastiske variabel 𝑋 på følgende måde:

̅

60

Laursen, 2004, s. 158

61

Dalby, m.fl. Kapitel 3.1

62

Stokastisk variabel: variabel hvis værdi påvirkes af tilfældigheder

Side 15

15

𝑋 = · ∑ 𝑋_{𝑖} =

̅

1 𝑋_{1} +𝑋_{2} +𝑋…𝑋 +𝑋_{𝑖}
𝑛_{𝑖=1} 𝑛

𝑛

𝑖−1

                          𝜎        𝜎
For 𝑋 gælder ͏det, ͏at 𝑋 ~𝑁 ( 𝜇, ), hvor er ͏”Standard Error ͏of Means” ͏(SEM). Dette ͏er ͏det
                          √ 𝑛      √ 𝑛

̅ ̅

samme som at skrive 𝑁 ( 𝜇,𝜎^{2}), hvorved det nu er tydeligt, at variansen bliver mindre jo flere

observationer, man har.

Skulle man finde teststørrelsen 𝑍 ved en kendt varians, ville man gøre det på følgende måde [63]:

𝑍=

𝑋 −𝜇_{0}

̅ 𝜎

√ 𝑛
Hvilket ifølge 𝐻_{0} giver standardnormalfordelingen 𝑁 ( 0,1).
Har man her en ukendt varians, vil man ͏få en 𝑡 -fordeling med 𝑛−1 frihedsgrader, på grund af
tilnærmede spredning 𝑆^{64}.

𝑋 −𝜇

̅

𝑆

√𝑛

~𝑇_{(}_{𝑛−1}

)

Jo, større antal observerede, jo nærmere vil 𝑡 -fordelingen komme på standardnormalfordelin-gen, som det ses på de to figur 7, hvor den røde graf er standardnormalfordelingen og den blå er 𝑡 -fordelingen. Her skærer blå graf kun den røde, når det observerede antal er 1, mens den ligger næsten oven på den røde, når antal observerede er 40.

Indsætter man test-størrelsen som 𝑥_{0} i frekvensfunktionen, vil man kunne finde p-vær-^{Figur 7}

dien. I de fleste tilfælde har man et signifikansniveau på 5%. Er p-værdien >5% kan man altså ikke påvise nogen signifikant forskel. Er det en tosidet 𝑡

-test, vil man også udregne:

Φ= ∫ 𝜙 ( 𝑥) 𝑑𝑥

∞

𝑥_{0}

63

Laursen, m.fl. 2006. s. 20

64

Laursen, m.fl. 2006. s. 27

Side 16

16

Og lægge frekvens fra intervallet]−∞;𝑥_{0}] til frekvensen fra intervallet [𝑥_{0};∞[. Dette må til-

sammen give max 5% for at vise en signifikant forskel.

I undersøgelser, hvor man har målt de samme variabler for to forskellige grupper, vil man ty-pisk sammenligne de to middelværdier for at finde forskellen mellem de to grupper. Dette kan for eksempel være en kontrolgruppe og en interventionsgruppe i en undersøgelse.

Man har her nulhypotesen, at der ikke er forskel på de to grupper [65]:

𝐻_{0} ∶ 𝜇_{1} =𝜇_{2}
𝐻_{𝐴} ∶ 𝜇_{1} ≠𝜇_{2}

2.3 Parret

Hvis man tager udgangspunkt i, ͏at det er en interventionsgruppe og en kontrolgruppe, vil ͏det i en parret prøve være de samme elementer, der indgår i begge grupper, eller forsøgspersonerne kunne være tilnærmelsesvist matchet med personer af samme beskrivelse.

I de parvise stikprøver, hvor vi har den første stokastiske variable 𝑋_{𝑖1} og den anden 𝑋_{𝑖2}, vil vi
forsøge at finde den tredje stokastiske variable 𝐷_{𝑖}, som angiver forskellen mellem 𝑋_{𝑖1} og 𝑋_{𝑖2}, ved

at sige:

𝐷_{𝑖} =𝑋_{𝑖1} −𝑋_{𝑖2}

For at udregne den gennemsnitlige forskel, gør vi det på følgende måde:

𝐷 = = = − =𝑋_{𝑖1} −𝑋_{𝑖2}

̅ ̅ ̅

∑^{𝑛}_{𝑖=1} 𝐷_{𝑖} ∑^{𝑛}_{𝑖=1} (𝑋_{𝑖1} −𝑋_{𝑖2}) ∑^{𝑛}_{𝑖=1} 𝑋_{𝑖1} ∑^{𝑛}_{𝑖=1} 𝑋_{𝑖2}

𝑛 𝑛 𝑛 𝑛

𝐷 er her en estimator for 𝜇_{𝐷} =𝜇_{1} −𝜇_{2}.

̅

Formlen for teststørrelsen for den parrede data har mange ligheder med 𝑡 -testen for et para-

meter, da man her kun undersøger forskellen, 𝐷, mellem 𝑋_{𝑖1} og 𝑋_{𝑖2}: [66]

̅ ̅ ̅

𝐷 −𝜇_{𝐷}

̅

𝑆_{𝐷}
√

𝑛

~𝑇 ( 𝑛−1)

2.4 Uparret

I forsøg, hvor det ikke er muligt at lave en parvis prøve, kan man alligevel sammenlige de to middelværdier.

65

Laursen, 2006. s. 60

66

Laursen, 2006. s. 60-63

Side 17

17

For at udfører t-testen er det nødvendigt, at der er varianshomogenitet, hvilket undersøges ved 𝐹 -testen, hvor nulhypotesen og den alternative hypotese er følgende:

𝐻_{0} ∶𝜎_{1}^{2} =𝜎_{2}^{2}
𝐻_{𝐴} ∶𝜎_{1}^{2} ≠𝜎_{2}^{2}
Hvis vi kan acceptere 𝐻_{0}, betyder dette, at 𝜎^{2} =𝜎_{1}^{2} =𝜎_{2}^{2}, og det gør, at 𝑠_{1}^{2} og 𝑠_{2}^{2} bliver estimater
for samme varians, 𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑}^{2}. Ved at vægte frihedsgraderne ( (𝑛_{1} −1)+(𝑛_{2} −1)=𝑛_{1} +𝑛_{2} −2)
med det udgangspunkt, at 𝑛_{1} =𝑛_{2},k𝑑n m𝑑n 𝑑ltså l𝑑ve et skøn for et fælles estimat for varian-

sen, der kan reduceres:

𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑}^{2} = =

( 𝑛_{1} −1) ·𝑠_{1}^{2} + ( 𝑛_{2} −1) ·𝑠_{2}^{2} 𝑠_{1}^{2} +𝑠_{2}^{2}
𝑛_{1} +𝑛_{2} −2 2

Er ͏frihedsgraderne ͏mindst ͏58, ͏vil ͏størrelsen ͏kunne ͏kaldes ͏tilnærmelsesvist ͏normalfordelt.

Dette sker, hvis der i hver af grupperne er en stikprøve på mindst 30 observationer. Man kan

så beregne teststørrelsen efter en t-fordeling med 𝑛_{1} +𝑛_{2} −2 frihedsgrader:

𝑇_{𝑛_{1+𝑑}} =

2

−2

𝑋_{1} −𝑋_{2} − ( 𝜇_{1} −𝜇_{2})_{0}

̅ ̅ ̅ ̅ ̅ ̅

𝑆_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑} · √ +

1 1

𝑛_{1} 𝑛_{2}

( 𝜇_{1} −𝜇_{2})_{0} er den værdi som forskellen er ifølge nulhypotesen. [67]

3. Undersøgelse af effekten af probiotika til patienter med Alzheimers

3.1 Alder

I artiklen ”Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alz-

                                                         68
heimer’s Disease: A R͏andomized, Double-Blind and Controlled Trial”

har de, som det lyder fra titlen, lavet et dobbelt-blindforsøg, hvilker vil sige, at hverken forskeren, der lavede prøverne

og udleverede mælken, eller patienten vidste, om han/hun fik mælk med eller uden probiotisk

tilskud. Dette var for at kunne begrænse placeboeffekten, som bunder i en effekt alene på grund af forholdet mellem behandler og patient. Det er her forventningen om forbedring, der kan få patienten til at føle sig bedre tilpas [69].

Hver forsøgsperson modtog dagligt 200 mL mælk med/uden probiotika med 2·10^{𝑑} CFU (Co-

lony-forming unit [70]) pr gram i 12 uger. Forsøgspersonerne fik før og efter forsøget testet deres

67

Laursen, 2006 s. 68-73

68

Akbari, Emira m.fl.

69

Den Store Danske. Placeboeffekten.

70

CFU: enhed der estimerer hvor mange bakterie- eller svampeceller der er i en prøve

Side 18

18 kognitive tilstand i en MMSE-test, som man bruger til demensudredning. I testen kan man for eksempel blive bedt om at huske tre ord, der senere skal gentages, for at undersøge korttids-

hukommelsen^{71}.

Fordi de 60 observationer giver 58 frihedsgrader, er størrelsen tilnærmelsesvist normalfordelt,

hvorved de i artiklen har kunnet lave en t-test efter at have accepteret 𝐻_{0} i 𝐹 -testen. Forsøgs-

personerne var ikke parret, men derimod udvalgt relativt tilfældig, hvilket gør, at de har lavet͏ uparrede 𝑡 -tests. Fordi de ikke var parrede, kan der være forskellige baggrundsvariabler, der kan have haft betydning for resultaterne, heriblandt alder, som er en betydelig faktor for ud-viklingen af Alzheimers. Det, at kontrolgruppen har haft en højere gennemsnitsalder ͏på 𝑑2 år, kan have betydet, at det har påvirket patienternes gennemsnitlige kognitive tilstand. De ville

altså måske have scoret lavere i MMSE-testen end interventions-/probiotikagruppen med en

gennemsnitsalder på 77,5 år, selv hvis interventionsgruppen ikke havde fået det probiotiske tilskud. Derfor vil vi nu lave en 𝑡

-test for at undersøge, om der er en signifikant forskel på alde-ren mellem de to grupper [72]. Vi har her følgende hypoteser:

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

𝐻  ∶𝑥 ̅ ̅ ̅ ≠𝑥 ̅ ̅ ̅
 𝐴   1    2

Vi har fra artiklen de to grupper, hvor 𝑛_{1} er kontrolgruppen, og 𝑛_{2} er probiotikagruppen.

Forud for denne test har de fundet 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑑2 år og ̅ 𝑥 ̅ ̅ =77,67 år, samt SEM (Standard Error of
                               1            2

Means). Fordi 𝑆𝐸𝑀=, kan SEM bruges til at finde estimatet for spredningen.

𝑠

√ 𝑛
𝑠=𝑆𝐸𝑀· 𝑛
√
𝑠_{1} =1,69· √ 30𝑑9,256511
𝑠_{2} =2,62· √ 30𝑑14,35033
Nu kan vi så lave den uparrede 𝑡 -test for alderen efter at have beregnet 𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑}.

𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑} = = 𝑑11,𝑑0342

𝑠_{1}^{2} +𝑠_{2}^{2} 9,256511+14,35033

2 2

𝑡_{𝑛_{1+𝑑}} = = 𝑡 = 𝑑1,420776

2

−2

̅ 𝑥 ̅ ̅ −𝑥 ̅ ̅ ̅ − ( 𝜇 −𝜇 )        𝑑2−77,67−0
 1   2    1    2 0

𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑} · √ + √

1 1

𝑛_{1} 𝑛_{2}

30+30−2
11,𝑑0342· +

1 1

30 30

𝑡_{58} =1,420776

71

Sundhed.dk: Mini mental status.

72

Akbari, Emira m.fl.

Side 19

19

Ud fra teststørrelsen og antallet af frihedsgrader, 58, kan vi finde p-værdien for en tosidet test

i Excel^{73}: p-værdi =0,16. I artiklen har de fået p-værdien =0,13, hvilket kan skyldes, at de har

haft flere decimaler tilgængelige fra deres data.

Fordi p-værdien er større end 5%, kan vi konkludere, at der ikke er en signifikant forskel på

den gennemsnitlige alder mellem de to grupper, og vi kan derfor ikke afvise 𝐻_{0}.

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

Der vil dog stadig være en mindre risiko for, at det stadig har haft en indflydelse på resultaterne, selvom det ikke er en signifikant forskel.

3.2 MMSE-test

Det, der i forsøget var det primære formål at undersøge, var forskellen på den gennemsnitlige MMSE-score for de to grupper for at finde ud af, om probiotika kan have en positiv indflydelse på patienternes kognitive tilstand. Vi har her følgende hypoteser:

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

𝐻  ∶𝑥 ̅ ̅ ̅ <𝑥 ̅ ̅ ̅
 𝐴    1   2
  1

𝐻  ∶𝑥 ̅ ̅ ̅ >𝑥 ̅ ̅ ̅
 𝐴    1   2
  2

I artiklen er både kontrolgruppen og probiotikagruppens før og efter score i MMSE-testen til-gængelig, samt ͏SEM ͏dertil. ͏Som det ͏første ͏findes forskellen ͏mellem ͏før ͏og ͏efter ͏forsøget for begge grupper:

Δ𝑀𝑀𝑆𝐸=𝑀𝑀𝑆𝐸 −𝑀𝑀𝑆𝐸

𝑒𝑓𝑡𝑒𝑑 𝑓ø𝑑

Kontrolgruppen:

𝑥 ̅ ̅ ̅ =Δ𝑀𝑀𝑆𝐸 =𝑑,00−𝑑,47𝑑−0,47
 1

1

Probiotikagruppen:

̅ 𝑥 ̅ ̅_{2} =Δ𝑀𝑀𝑆𝐸 =10,57−𝑑,67𝑑1,9

2

Nu hvor vi har fundet de to middelværdier for forskellen mellem før og efter forsøget, mangler vi bare de to spredninger for forskellen, som ikke er tilgængelige i artiklen. Vi vil derfor finde et bud på spredningerne for at kunne vise, hvordan testen er udført. Vi antager her, at spred-ningen på forskellen er mindre end spredningen på før- og efter-resultaterne, da de, der har haft en kognitiv tilstand over eller under gennemsnittet, godt kunne tænkes at have det efter forsøget ͏også. ͏Forskellen ͏kunne ͏altså ͏stadig ͏være ͏gennemsnitlig ͏alligevel. ͏Vi ͏finder ͏derfor spredningen på bagrund af den gennemsnitlige SEM for hver gruppe og ganger det med 0,35.

73

Se p-værdier i vedhæftet Excelark. Bilag 5.

Side 20

20

Kontrolgruppens gennemsnitlige SEM og derved bud på den estimerede spredning:

1,10+1,0𝑑

2

=1,09

𝑠=𝑆𝐸𝑀· 𝑛
√
𝑠=1,09· √ 30 𝑑5,970176
𝑠_{1} =5,970176·0,35𝑑2,0𝑑9562

Det samme gør vi nu for at finde et bud på den estimerede spredning for probiotikagruppen:

1,44+1,64

2

=1,54

𝑠=1,54· √ 30 𝑑𝑑,434927
𝑠_{2} =𝑑,434927·0,35𝑑2,952224
Nu har vi to estimater af spredninger, som vi bruger til at finde 𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑}:

𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑} = =2,520𝑑93

2,0𝑑9562+2,952224

2

Vi kan nu udregne teststørrelsen med 58 frihedsgrader:

𝑡_{30+30−2} = = √ 15·−0,940143037𝑑−3,64115𝑑

−0,47−1,9−0

2,520𝑑93· +

√

1 1

30 30

𝑡_{58} =−3,64115𝑑
Med denne ͏teststørrelse kan vi nu finde ͏den tosidede p-værdi =0,0005𝑑 i Excel. I artiklen har

de fået p-væ͏rdien <0,001, hvilket stemmer overens med den ͏beregnede, selvom det dog ikke er præcist nok til at kunne udtale sig, om spredningerne er blevet estimeret for store eller små.

Begge p-værdier er under de 5%, hvilket betyder, at vi kan afvise 𝐻_{0}. Der er en klar signifikant

forskel i Alzheimers-patienters kognitive tilstand efter det probiotiske tilskud.

Fordi vi kan se, at probiotikagruppens gennemsnitlige score er steget, mens kontrolgruppens

gennemsnitlige scorer er faldet, kan vi afvise 𝐻_{𝐴_{2}}.
Vi kan altså bekræfte 𝐻_{𝐴_{1}}:

𝐻   =𝑥 ̅ ̅ ̅ <𝑥 ̅ ̅ ̅
 𝐴     1   2
  1

3.3 Biomarkør Nitrogenoxid

En anden ting, de testede i artiklen, var nogle af de områder, som menes at være biomarkører

for inflammation, som NO (mol/L), der er proinflammatorisk mediator for mikroglia^{74}.

Nulhypotesen og den alternative hypotese er følgende:

74

Grisham, m.fl.

Side 21

21

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

𝐻  ∶𝑥 ̅ ̅ ̅ ≠𝑥 ̅ ̅ ̅
 𝐴   1    2

Vi udfører t-testen på samme måde som med MMSE-testen og finder estimater for spredningen,

som det kan ses i bilag 4. Vi finder her teststørrelsen med 58 frihedsgrader: 𝑡_{58} =0,099

Dette giver en p-værdi på 0,92, hvilket er tæt på p-værdien fra artiklen, der er 0,93. P-værdien

var i begge tilfælde > 5%, hvorved vi ikke kan afvise 𝐻_{0}:

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

Der er altså ikke sket en signifikant͏ ændring i deltagernes koncentration a͏f NO.

4.͏Fremtidig behandlingsform

4.1 Probiotika

I ͏forsøget ͏med ͏probiotika ͏fra ͏artiklen ͏var ͏der ͏en ͏signifikant ͏forskel ͏på ͏deltagernes ͏score ͏i MMSE-testen før og efter forsøget, hvilket kan ses på p-værdien, der ligger på <0,001 i artiklen.

Dette vil altså sige, at probiotika har forbedret Alzheimers-patienters kognitive tilstand, men spørgsmålet er hvorfor?

Flere af bakterierne havde den egenskab, at de kunne opretholde en balance i tarmfloraen ved at udkonkurrere nogle af de ikke nær så gavnlige bakterier som Bacteroidetes, der er forbundet med øget inflammation [75]. Man har i én undersøgelse opdaget, at Alzheimers patienter har la-vere mængde af gavnlige bakterier af arten Firmicutes og Actinoacteria [76], som er de arter, bak-terierne i det probiotiske tilskud er. Man kunne altså forestille sig, at man i forsøget får skabt en ͏mere ͏afbalanceret ͏tarmflora ͏hos ͏forsøgspersonerne, ͏der ͏er ͏svarende ͏til ͏raske ͏personers tarmflora.

I en sund balanceret tarmflora produceres flere af de vigtigste neurotransmittere, heriblandt GABA, som der er mangel på i en hjerne med Alzheimers [77]. Ved at tage probiotisk tilskud har man altså muligvis tilført bakterier med evnerne til at producere de manglende transmitter-stoffer eller skabt en balance i tarmen, der har øget tarmbakteriernes daværende evne til at gøre det.

I forsøget med probiotika undersøgte man også, om biomarkører for inflammation, for eksem-pel den proinflammatoriske mediator, NO, var ændret. De havde her fået en p-værdi på 0,93 og derfor vist, at der ingen signifikant ændring var, når det gjaldt inflammation. Der er altså stor

75

Perlmutter, s. 39ff

76

Bendlin.

77

Perlmutter, s. 59-60

Side 22

22 sandsynlighed for, at man over 12 uger med probiotika ikke ændre inflammationsniveauet i hjernen og derved mængden af

𝐴𝛽, der produceres. Man vil altså muligvis kun kunne behandle symptomet på Alzheimers, som er den kognitive svækkelse og sandsynligvis ikke selve sygdom-men, hvorved hjerneatrofi stadig vil fremskride. Det er dog ikke til at sige, om probiotika kunne have en antiinflammatorisk effekt på længere sigt.

Man kan sammenligne ͏det probiotiske tilskud med den nuværende behandling, som er acetyl-kolinesterasehæmmere, der også forårsager, at der bliver flere neurotransmittere i synapse-kløften, dog bare ved hæmme nedbrydning af de neurotransmittere, der i forvejen produceres, i ͏stedet ͏for ͏at ͏øge ͏produktionen. ͏Probiotika ͏kan ͏måske ͏ligefrem ͏bruges ͏som ͏alternativ ͏til NMDA-receptorantagonister, hvis produktionen af GABA øges, da det hæmmende transmitter-stof, vil kunne modvirke den øgede aktivitet ͏i ͏synapser med det fremmende transmitterstof

glutamat.^{78}

Det kunne derfor have været interessant, hvis de havde testet koncentrationen af GABA, men også BDNF, som man også mener bliver produceret af tarmbakterier, hvilket måske ville øge antallet af synapser og ͏neuroner ͏og give mulighed for ͏”cognitive ͏reserve”. På den måde ͏ville patienterne måske have mulighed for at blive mere modstandsdygtige over for sygdomsudvik-lingen.

En væsentlig faktor i forsøget, som kan være en fejlkilde i forhold til at bruge resultaterne til at fortælle om en generel virkning, er den geografiske placering. Forsøget foregår i Teheran, Iran, hvilket har en indflydel͏se på deltagernes tarmflora gennem miljø ͏og kost [79]. Behandlingen med probiotika vil kun virke, hvis den tilføjer bakterier, som i forvejen ikke er dominerende i for-søgspersonernes tarmflora. Det ͏er derfor ikke sikkert, at man i en mere vestlig kultur med an-den kost og miljø vil se den samme effekt. Når det så er sagt, var undersøgelsen, der viste, at patienterne manglede bakterier af netop de arter, som blev tilsat i det probiotiske tilskud, fra Wisconsin, USA [80]. Der kan dog muligvis være forskel på, hvor stor en dosis af bakterierne, der ville være optimal. Forsøgspersonerne oplevede ved den givne mængde ingen bivirkninger af behandlingen, så der er derfor god mulighed for at undersøge dette nærmere [81].

Op til forsøget måtte forsøgspersonerne ikke indtage visse fødevarer, som indeholdt bakteri-erne, der blev givet i probiotika. Dette er hensigtsmæssigt for at finde ud af, hvilken indflydelse probiotika har på Alzheimers-patienters kognitive tilstand, men ikke for at undersøge hvilken

78

Nationalt videnscenter for demens. Medicinsk behandling af Alzheimers sygdom.

79

Perlmutter, s. 18ff

80

Bendlin

81

Akbari, Emira m.fl..

Side 23

23 effekt probiotika har på patienter, hvis kost i forvejen indeholder probiotika i for eksempel yo-ghurt. Det vil kræve yderligere undersøgelse at finde ud ͏af dette.

For nuværende Alzheimers patienter kan det anbefales at supplere den medicinske behandling af sygdommen med anerkendt gavnlig probiotika, da man i mangel på bivirkninger højest kan risikere at tabe penge på det. Det skal dog testes yderligere for at kunne indgå i den medicinske behandling.

4.2 Hvornår i sygdomsforløbet bør Alzheimers behandles?

Når man diagnosticerer Alzheimers, er det fordi patienten har udvist symptomer på den syg-dom, der begyndte at udvikle sig flere årtier forinden. Det er a͏l͏tså først, når patienten er nået dertil i sygedomsforløbet, hvor 𝐴𝛽 -plaques og tau-tangles har forsaget synapsetab, celledød, og måske ͏endda ͏fremskreden ͏hjerneatrofi, ͏at ͏man ͏diagnosticerer ͏Alzheimers. ͏Ved ͏andre ͏syg-domme, som kræft, kan man diagnosticere sygdommen langt før, at det pågældende organ be-gynder at svigte, og man er derfor i stand til at behandle det, før det er for sent. Ligesom at man diagnosticerer kræft ved opdagelsen af kræftceller, ville det være ideelt, hvis man kunne diag-nosticere Alzheimers allerede ved aflejring af

𝐴𝛽

-plaques [82]. Til dette har man udviklet en blod-prøve, der måske vil være i stand til det. Normalt ville man tage en rygmarvsprøve for at teste efter ͏blandt ͏andet ͏tau-proteinerne, ͏som ͏er ͏for ͏store ͏til ͏at ͏krydse ͏hjerneblodbarrieren, ͏men denne nye blodprøve kan diagnosticere Alzheimers med en succesrate på 90%. Blodprøven kan måle mikroskopiske mængder af 𝐴𝛽, som slipper igennem blodhjernebarrieren og kan endda skelne mellem den gavnlige 𝐴𝛽 -40 og den skadelige 𝐴𝛽 -42, der kan danne de såka͏l͏dte 𝐴𝛽 -pla-

ques. M͏an kan altså angive en ratio, der kunne hedde^{𝐴𝛽−40}_{𝐴𝛽−42} og få͏ en værdi, der fortæller, om

man er i risiko for at udvikle Alzheimers og en værdi, der ͏angiver mængden, som kan fortælle, om man allerede er ved at udvikle Alzheimers [83]. Denne information er ikke gavnlig for patien-ten, før patienten udvikler symptomer, eller at der er en ͏behandling at tilbyde, men for de, der forsker i fremtidig behandling, kan det være altafgørende at teste behandlingen på forsøgsper-soner, der endnu ikke er så langt i sygdomsforløbet, at der er opstået hjerneatrofi.

82

Tanzi m.fl. Curing Alzheimer’s with science and song.

83

Nationalt videnscenter for demens. Et skridt nærmere blodprøve for Alzheimers sygdom?

Side 24

24

4.3 Fremtidig behandling med mikroglia

Når Alzheimers så tidligere i forløbet kan diagnosticeres, vil formålet med en behandling kun være at hæmme dannelsen af

𝐴𝛽

-42 for de 2% af patienter med Alzheimers, som har Familiær

Alzheimers. Dette kunne man eventuelt gøre, hvis man udviklede 𝛽 -sekretasehæmmere. Dette er dog kun med det udgangspunkt, at patienterne også producerer enzymet 𝛼 -sekretase, der ville kunne tage over, når det kommer til nedbrydningen af APP [84]. Fordi denne form for Alzhei-mers er dominantnedarvet, vil det være nemt at screene børn af Familiær Alzheimers-patienter for sygdommen og behandle den i god tid.

Det vil være langt sværere at screene for Alzheimers for de restende 98% af tilfældene, som ikke er direkte arvelige. Man kan her kun screene dem, der har en eller flere risikofaktorer, som for eksempel alder, forhøjet blodtryk, forhøjet blodsukker, nedsat søvn eller oplevet en trau-matisk hovedskade. Her ͏vil ͏formålet ikke ͏være ͏at forhindre dannelsen ͏af 𝐴𝛽, såfremt at ͏det viser sig, at den nye teori omkring det, som værende et antimikrobielt peptid, viser sig at være rigtig, da det så vil være en nødvendig del af hjernens immunforsvar.

Her vil formålet ͏i højere grad være at afhjælpe de al-dersrelaterede ͏immundefekter, ͏som ͏er ͏involveret ͏i opbygning, nedbrydning og afrydning af 𝐴𝛽. Det ville her være ideelt, hvis man kunne forhindre, at mikro-glia mistede evnen til at nedbryde 𝐴𝛽 ved fagocytose.

Et alternativ ͏kunne også være transplantation af mi-kroglia, som man har prøvet i et forsøg på rotter. De indsprøjtede først 𝐴𝛽 -42 i rot͏t͏ernes ventrikler [85] og derefter en mikrogliakultur i halvdelen af rotterne. Som man kan se på figur 8 på næste ͏side, blev mængden af 𝐴𝛽 -42 sænket betydeligt mere hos de rotter, der også havde fået tilført en ekstra dosis af mikroglia. Ifølge forskerne bag forsøget kunne dette ͏godt være en mulig behandling af Alzheimers, men var det p͏å dette tids-

punkt for eksperimentelt^{86}. Man har i løbet af de 10 år, der er gået siden, ikke ͏lavet forsøget på

mennesker, da det er meget invasivt, fordi man blandt andet bryder blodhjernebarrieren og risikerer en infek͏tion derved. I stedet undersøges det, om man kan bruge ny teknologi omkring

84

Rits m.fl.

85

Ventrikler: hulrum i hjernens struktur

86

Inubushi, m.fl.

Figur 8

Side 25

25 stamcelle modifikation til ͏at afhjælpe ͏mikroglias aldersrelaterede nedsatte ͏fagocytose for ͏at

mindske aflejringen af 𝐴𝛽 -plaques.^{87}

Konklusion

Siden Alois Alzheimer beskrev sygdommen, har man løst dele af gåden, som omgiver den, her-iblandt de amyloide plaques’ dannelse og muligvis også deres funktion som antimikrobielt pep-tid i en inflammationsreaktion. Dette har dog endnu ikke ført til nogen konkret behandling, men mulighederne er mange. Probiotika har for eksempel gennem 𝑡

-test vist at gøre en signifikant forskel i Alzheimerpatienters kognitive tilstand, uden at patienterne oplevede bivirkninger, og det kan derfor bruges som supplement til medicinsk behandling. Det skal dog testes yderligere, før det kan ͏blive en del af selve den medicinske behandling. Der var dog ingen signifikant æn-dring i biomarkøre for inflammation, som NO, så det er muligt, at probiotika ikke gør nogen væsentlig forskel på sygdomsprocesserne bag Alzheimers. At forske i alternativer er derfor sta-dig vigtigt, men vil dog være mere tilgængeligt, hvis man diagnosticerede tidligere i sygdoms-forløbet, så man kunne behandle sygdommen, før der er sket for stor skade.

87

Haenseler m.fl.

Side 26

26

Litteraturliste

Bøger

Christensen, Kaare m.fl. (2018): Den aldrende hjerne. 1. udgave. Hjerneforum.

Laursen, Jan m.fl. (2004): Grundlæggende Sandsynlighedsteori & Beskrivende Statistik. 3. udgave.

Forlaget JaVol.

Laursen, Jan m.fl. (2006): Grundlæggende Statistik. 4. udgave. Forlaget JaVol.

Nordengen, Kaja (2017): Hjernen er stjernen. 1. udgave. Rosinante.

Perlmutter, David (2017): Hjernens nye liv. 1. udgave. Borgen.

Lytzen, Charlotte m.fl. (2016): Yubio. Yubio I/S.

Ibog

Dalby, Peder m.fl. (2010): Plus A2 stx. Systime

https://plusa2stx.systime.dk/

Hjemmesider

Adams, Jill U. (2017): Do microbes trigge Alzheimer’s Disease? The Scientist.

https://www.the-scientist.com/features/do-microbes-trigger-alzheimers-disease-30999
Læst 13/12 2018.

Akbari, Emira m.fl. (2016): Effect of Probiotic Suplementation on Cognitive Function and Meta-bolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-blind and Controlled Trial. Frontier in Aging Neuroscience.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.6/full Læst 13/12 2018.

Alzheimer foreningen: Hvad er forskellen på demens og Alzheimers

Side 27

27

https://www.alzheimer.dk/temaer-om-demens/hvad-er-forskellen-paa-demens-og-alzhei-
mers/ Læst 13/12 2018.

Bendlin, Barbara m.fl. (2017): Gut microme alteration in Alzheimer’s Disease. Nature.

https://www.nature.com/articles/s13601-y Læst 13/12 2018.

Den Store Danske: Placeboeffekten. Gyldendal

http://denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Sundhedsviden-
skabelig_forskning/placeboeffekt Læst 13/12 2018.

Fairbourn, Camille: t-distribution. Geogebra.

https://www.geogebra.org/m/RPGjU7Vz Læst 13/12 2018.

Grisham, Matthew B. m.fl. (1995): Nitric oxide as a mediator of inflammation? National Center for Biotechnology Information.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2365674/ Læst 13/12 2018

Haenseler, Walther m.fl. (2017): A Highly Efficient Human Pluripotent Stem Cell Microglia Model Displays a Neuronal Co-culture-Specific Expression Profile and Inflammatory Response. Stem Cell Reports.

https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S(17)30224-2 ͏Læst ͏d. ͏19/12

2018

Harris, FM m.fl. (2004): Astroglial regulation of apolipoprotein E expression in neural cells. Nati-onal Center for Biotechnology Information.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Læst 14/12 2018

Hjerneskade: Afasi (impressiv og ekspressiv). Københavns Kommune

https://hjerneskade.kk.dk/artikel/afasi-impressiv-og-ekspressiv Læst 13/12 2018

Inubushi, Toshiro m.fl. (2007): Microglial transplantation increases ͏amyloid- 𝛽 clearance in Alz-heimer model rats. Science Direct.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S Læst 13/12 2018

Side 28

28

Moir, Robert D. m.fl. (2018): The antimicrobial protections hypothesis of Alzheimer’s Disease. Alz-heimers association.

https://www.alzheimersanddementia.com/article/S(18)33228-X/fulltext Læst
13/12 2018

Nationalt videnscenter for demens (2017): Arvelighed og Alzheimers sygdom.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/arvelighed-og-alzheimers-sygdom/ ͏Læst
13/12 2018

Nationalt videnscenter for demens (2017): Beta-amyloide plaques.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/sygdomsmekanismer-ved-alzheimers-syg-
dom/beta-amyloide-plaques/ Læst 13/12 2018.

Nationalt videnscenter for demens (2018): Et skridt nærmere blodprøve for Alzheimers sygdom?

http://www.videnscenterfordemens.dk/forskning/forskningsnyheder/2018/02/et-skridt-
naermere-blodproeve-for-alzheimers-sygdom/ Læst 13/12 2018

Nationalt videnscenter for demens (2017): Forandringer i hjernen ved Alzheimers sygdom.

http://www.videnscenterfordemens.dk/hjernen/forandringer-i-hjernen/forandringer-i-hjer-
nen-ved-alzheimers-sygdom/ Læst 13/12 2018.

Nationalt videnscenter for demens (2017): Forekomst af Alzheimers sygdom og risikofaktorer.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/forekomst-af-alzheimers-sygdom-og-risiko-
faktorer/ Læst 13/12 2018.

Nationalt videnscenter for demens (2016): Mangel på signalstof.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/sygdomsmekanismer-ved-alzheimers-syg-
dom/mangel-paa-signalstof/Læst 13/12 2018

Side 29

29

Nationalt videnscenter for demens (2016): Medicinsk behandling af Alzheimers sygdom.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/medicinsk-behandling-af-alzheimers-syg-
dom/ Læst 13/12 2018

Nationalt videnscenter for demens (2016): Neurofibrillære sammenfiltringer.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/sygdomsmekanismer-ved-alzheimers-syg-
dom/neurofibrillaere-sammenfiltringer/ Læst 13/12 2018

Nationalt videnscenter for demens (2016): Sygdomsmekanismer ved Alzheimers sygdom.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/sygdomsmekanismer-ved-alzheimers-syg-
dom/ Læst 13/12 2018.

Nationalt videnscenter for demens (2016): Symptomer og forløb ved Alzheimers sygdom.

http://www.videnscenterfordemens.dk/viden-om-demens/demenssygdomme/neurodege-
nerative-demenssygdomme/alzheimers-sygdom/symptomer-og-forloeb-ved-alzheimers-syg-
dom/ Læst 13/12 2018.

Nationalt videnscenter for demens (2016): Vækstfaktor for hjerneceller modvirker mental svæk-kelse.

http://www.videnscenterfordemens.dk/forskning/forskningsnyheder/2016/02/vaekstfak-
tor-for-hjerneceller-modvirker-mental-svaekkelse/ Læst 13/12 2018

Newcombe, Estella A. m.fl. (2018): Inflammation: the link between comorbidities, genetics and Alzheimer’s Disease. Journal of Neuroinflammation.

https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s1313-3 ͏Læst
13/12 2018

Li, Jun-Wei m.fl. (2018): Microglial priming in Alzheimer’s disease. National Center for Biotech-nology Information.

Side 30

30

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5994530/ Læst 13/12 2018

Li, Yanjun m.fl. (2017): Headinjury as a Risk Factor for Dementia and Alzheimer’s Disease: A Sy-stematic Review and Meta-Analysis of 32 Obsevational Studies. National Center for Biotechnology Information.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5221805/ Læst 13/12 2018

Paulson, Olaf: Blod-hjerne-barrieren. Den Store Danske, Gyldendal.

http://denstoredanske.dk/Krop,_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Medicinske_nerve-
sygdomme/blod-hjerne-barrieren Læst 13/12 2018

Rits, S. m.fl. (2018): Results of Beta Secretase-inhibitor Clinical Trials Support Amyloid Precursor Protein-Independent Generation of Beta Amyloid in Sporadic Alzheimer’s Disease. National Cen-ter for Biotechnology Information.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ læst d. 19/12 2018

Sundhed.dk (2018): MMS - Mini mental status.

https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/undersoegelser-og-proe-
ver/skemaer/geriatri/mms-mini-mental-status/ Læst 13/12 2018

Videnskab.dk (2017): Hjernen æder sig selv ved længerevarende søvnmangel.

https://videnskab.dk/krop-sundhed/hjernen-aeder-sig-selv-ved-laengerevarende-soevn-
mangel Læst 13/12 2018

Webmatematik: Middelværdi, Varians og Spredning.

https://www.webmatematik.dk/lektioner/matematik-b/statistik/middelvardi-varians-og-
spredning Læst 13/12 2018

PDF

Alzheimer’s Associtation (2018): Alzheimer’s Disease, Facts and Figures.

https://www.alz.org/media/HomeOffice/Facts%20and%20Figures/facts-and-figures.pdf s

Side 31

31

Sundhedsstyrelsen (2015): Sundhedsbyrden i Danmark.

https://www.sst.dk/da/sygdom-og-behandling/~/~/me-
dia/00C6825B11BD46F9B064536C6E7DFBA0.ashx

Videoer og film

BBC (2016): Curing Alzheimer’s.

Genova, Lisa (2017): What you can do to prevent Alzheimer’s. TEDx Talks.

https://www.ted.com/talks/lisa_genova_what_you_can_do_to_prevent_alzheimer_s/up-next#t-

756508

Jensen, Matthew B. (2013): Astrocytes. Khan Academy.

https://www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/nervous-system-and-sensory-
infor/neural-cells-and-neurotransmitters/v/astrocytes

Jensen, Matthew B. (2013): Microglia. Khan Academy.

https://www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/nervous-system-and-sensory-
infor/neural-cells-and-neurotransmitters/v/microglia

Liff, Jeff (2014): One more reason to get a good nights sleep. TEDx Talks.

https://www.ted.com/talks/jeff_iliff_one_more_reason_to_get_a_good_night_s_sleep/details

Tanzi, Rudolph m.fl. (2017): Curing Alzheimer’s with science and song. TEDx Talks.

https://www.youtube.com/watch?v=iuel1AFKSDo

Tanzi, Rudolph (2017): Tips to Encourage Brain Health. PBS VIDEO.

https://www.alzheimersreadingroom.com/2016/12/brain-health-6-ways-reduce-alzhei-

mers-risk-rudy-tanzi.html

Jun, Ivan Seah yu (2014): What is Alzheimer’s Disease? Ted-Ed.

https://www.youtube.com/watch?v=yJXTXN4xrI8

Side 32

32

Kildehenvisninger til figurer

Figur 1: Nationalt videnscenter for demens. Beta-amyloide plaques

Figur 2: Nationalt videnscenter for demens. Beta-amyloide plaques

Figur 3: Christensen, s. 47

Figur 4: Christensen, s. 52

Figur 5: Newcombe, Estella m.fl.

Figur 6: Egen figur lavet i Geogebra

Figur 7: Fairbourn. T-distribution.

Figur 8: Inubushi, m.fl.

Kildehenvisninger til bilag

Bilag 1: Moir, m.fl.

Bilag 2: Nationalt videnscenter for demens. Arvelighed og Alzheimers sygdom.

Bilag 3: Nationalt videnscenter for demens. Forekomst og risikofaktorer.

Bilag 4: Egne udregninger.

Bilag

Bilag 1

Side 33

33

Bilag 2

Bilag 3

Side 34

34

Bilag 4:

T-test af NO:

Δ𝑁𝑂=𝑁𝑂 −𝑁𝑂_{𝑓ø𝑑}

𝑒𝑓𝑡𝑒𝑑

̅ 𝑥 ̅ ̅ =45,56−44,76𝑑0,𝑑
 1

̅ 𝑥 ̅ ̅_{2} =44,37−43,6𝑑𝑑0,69

Nu finder vi så to mulige spredninger på samme måde som før, men det har dog vist sig ikke at være nødvendigt at gange med 0,35.

Kontrolgruppens gennemsnitlige SEM og buddet på estimatet 𝑠 for spredningen:

0,53+0,𝑑2

2

=0,675

𝑠_{1} =0,675· √ 30 = √ 30·0,675𝑑3,697127

Forsøgsgruppens gennemsnitlige SEM og buddet på estimatet 𝑠 for spredningen:

0,64+1,14

2 𝑑0,𝑑9

𝑠_{2} =0,𝑑9· √ 30= √ 30·0,𝑑9𝑑4,𝑑74731
Vi kan nu finde 𝑠_{𝑝𝑜𝑜𝑙𝑒𝑑}:
3,7+4,𝑑7

2

=4,2𝑑5

Vi kan nu finde teststørrelsen med 58 frihedsgrader:

𝑡_{30+30−2} = = √ 15·0,0256709452𝑑0,0994231431

0,𝑑−0,69−0

4,2𝑑5· +

√

1 1

30 30

𝑡_{58} =0,099

Dette giver en p-værdi på 0,92, hvilket er meget tæt på 0,93 som de havde fået p-væ͏rdien til i

artiklen. P-værdien var i begge tilfælde > 5%, hvorved vi ikke kan afvise 𝐻_{0}:

𝐻  ∶ 𝑥 ̅ ̅ ̅ =𝑥 ̅ ̅ ̅
 0   1    2

Der er altså ikke sket en signifikant͏ ͏forskel i deltagernes koncentration af NO.