SRP om kræftceller og En flænge i himlen i Bioteknologi A og Dansk A

Side 1

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

2

Abstract

The sign of cancer cells is their ability to divide uncontrollably and then spread to other parts of your body. By looking closely at two areas of present cancer researches, this paper examines, how to stop cancer cells from spreading through the blood stream, and how to track them down and kill them. Through an analysis of the results from the two cancer researches, it is shown that cancer cells need help to spread from nearby healthy cells, and the malaria protein, VAR2CSA, can track down cancer cells. The healthy cells are called fibroblasts, which become cancer-associated fibroblasts (CAFs) when cancer cells use them, to promote spreading to other parts of the body. It is shown that when CAFs become deactivated, they can no longer help cancer cells spread. The study also indicates that a combination of a recombinant malaria protein and toxin, seeks out the cancer cells and kill them. This study also looks at the novel;

The Fault in Our Stars. Through an analysis of the two main characters, Hazel and Augustus who have cancer, it is discussed how the experience of the novel would have been, if they were cured for cancer.

Side 2

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

3

Indholdsfortegnelse

Abstract....................................................................................................................................... 2 Indledning................................................................................................................................... 4 Fra en normal celle til en cancercelle...................................................................................... 4 Kroppens otte naturlige barrierer ...................................................................................................... 5 Egenskaber ved en cancercelle................................................................................................. 7 Cancerceller og CAF.................................................................................................................. 7 Resultater .......................................................................................................................................... 8 Deaktivering af CAF ............................................................................................................................ 9 Resultater ........................................................................................................................................ 10 Malaria protein kan opspore cancerceller............................................................................ 11 Resultater ........................................................................................................................................ 11 Rekombinant malaria protein ........................................................................................................... 12 Resultater ........................................................................................................................................ 12 Kombination af malariaprotein og cellegift ..................................................................................... 13 Resultater ........................................................................................................................................ 13 ”En flænge i himlen”................................................................................................................ 15 Hazel .................................................................................................................................................... 16 Augustus .............................................................................................................................................. 17 Analyser af uddrag fra ”En flænge i himlen” .................................................................................. 18 Kapitel 1 ........................................................................................................................................... 18 Kapitel 11 ......................................................................................................................................... 18 Romanens slutning ......................................................................................................................... 19 Tema .................................................................................................................................................... 19 Diskussion.................................................................................................................................. 20 Konklusion................................................................................................................................ 23 Litteraturliste............................................................................................................................ 24 Bøger ................................................................................................................................................... 24 Internetsider ....................................................................................................................................... 24 Kontaktpersoner ................................................................................................................................ 26 Bilag........................................................................................................................................... 26 Hypoxia and loss of PHD2 inactivate stromal fibroblasts to decrease tumor stiffness and metastasis.

Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria protein.

Side 3

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

4

Indledning

Hvert år får omkring 34.000 danskere konstateret kræft i Danmark. [1] Mange oplever kræft som en ensom sygdom, fordi døden står overfor en. Forskere fra hele verden er fortsat i gang med, at studere kræftens biologi med henblik på at udvikle mulige kure mod kræft. Kendetegnet ved kræft er, celler der deler sig aggressivt og vokser sig i størrelse til en tumor. Ved at gøre skade på et raskt væv, er cellerne i stand til at sprede, til andre dele af kroppen. Cellerne omtales som cancerceller eller kræftceller. For at få dannet et overblik, redegøres der først for udviklingen af cancerceller, derefter beskrives, hvilke egenskaber en cancercelle besidder. Derudover beskæftiger opgaven sig også med to områder inden for nuværende kræftforskning, hvor det undersøges ud fra forskningsresultater, hvordan spredningen af cancerceller til andre dele af kroppen forhindres, og hvordan det er muligt at opspore cancerceller inde i kroppen. Herefter gives der en analyse og fortolkning af kærlighedsromanen ”En flænge i himlen”, hvor opgaven kommer ind på to af romanes vigtigste personer, der begge lider af kræft. Til sidst diskuteres, hvilke fordele og ulemper der er ved forskningsresultaterne, og hvordan slutningen vil have været i ”En flænge i himlen”, hvis hovedpersonerne blev kureret for kræft, med en behandling fra de to forskningsområder.

Fra en normal celle til en cancercelle

Menneskets krop består af ca. 100 billioner celler [2], som alle ved en tilfældighed, kan blive til cancerceller. Det er en kompliceret proces, at blive til en cancercelle, idet der skal mange mutationer til, for at en normal celle bliver til en cancercelle. Alle kroppens celler indeholder en cellekerne, der opbevarer 46 kromosomer der består af DNA (Deoxyribonukleinsyre).

DNA’et indeholder tusindvis af gener som koder for bestemte proteiner, der bestemmer hvordan en celle skal opføre sig. Normalt sørger generne for, at cellen vokser og reproducerer sig på en ordentlig og kontrolleret måde. [3]

Uheldigvis kan der ske en ændring i generne mens en celle foretager en celledeling. Ændringen kaldes en mutation. Det betyder, at et gen er blevet beskadiget eller gået tabt eller kopieret to gange. [4]

Transkriptionsfaktoren, p53 (protein 53) som kan binde sig til gener, opdager for det meste skader på DNA’et, og sørger for at skaden bliver repareret. Hvis p53 ikke er i stand til at reparere skaden, vil p53 derimod sende signaler om at

1

Cancer.dk, Hvor mange får kræft.

2

Subsites.egaa-gym.dk, Cellen

3

Kristjansen, Paul. Kræft – Hvad er det?. Nyt Nordisk Forlag Arnold Busch A/S, 2001. S. 24-25

4

Cancerresearhuk.org, How cancer starts.

Side 4

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

5 cellen skal begå selvmord, så det beskadiget DNA ikke bliver nedarvet videre til nye celler.

Den mest alvorlige ændring der kan ske i DNA’et, er en mutation i genet p53, hvor protein 53 er dannet ud fra. Det er en kræftfremkaldende mutation, fordi der løbende vil opstå ændringer i DNA’et som ikke vil blive rettet, hvilket kan føre cellen til en spirende cancercelle. P53 genet kaldes også for et tumorsupressor gen, fordi det forhindrer en celle i at forandre sig til en cancercelle. [5] Mere end 50% af kræfttilfældene, indebærer et manglende eller beskadigede p53- gen. [6] Én mutation er ikke nok, for at en celle kan blive til en fuldmoden cancercelle. Normalt skal en celle overvinde kroppens otte naturlige barrierer, og det er med stor risiko for at dø undervejs.

Kroppens otte naturlige barrierer

Skal en celle overvinde kroppens otte naturlige barrierer, skal der flere mutationer til. Hvis cellen ikke får flere mutationer, vil udviklingen af en cancercelle gå i stå, og cellen vil oftest dø.

Barriere 1: Reparationsmekanisme

En celle har brudt den første barriere, når den ikke er i stand til at reparere DNA-skader mere.

Det øger risikoen, for at andre kræftgener også bliver ramt af mutationer, som f.eks. et gen der koder for cellens evne til at kontrollere sin deling.

Barriere 2: Celledeling

Kroppens normale celler deler sig kun, når de får signaler om det, hvilket gør det muligt at forhindre celler i at dele sig ukontrolleret. Sker der en ny mutation i et andet kræftgen, et gen kaldet proto-onkogen, vil det medføre, at den spirende cancercelle besidder evnen til at dele sig ukontrolleret. [7] Proto-onkogener er involveret i cellevækst, og når et proto-onkogen får en mutation, der gør det kræftfremkaldende, ændrer genet navnet til onkogen. Det muteret gen, gør det muligt for den spirende cancercelle, at danne sit eget vækstsignal som den har konstant.

Det indebærer, at cellen ikke behøver vækstsignaler udefra, når den skal dele sig. Den spirende cancercelle er godt på vej til at blive en fuldmoden cancercelle, når den har brudt den her barrierer.

Barriere 3: Tumorsuppressorer

Cellen vil opdage, at dens eget vækstsignal vil blive bremset af nogle proteiner, tumorsupressorer, der sender signaler om at cellen ikke skal dele sig. Det kræver endnu en mutation i et andet kræftgen, også kaldet tumorsupressor gen, for at bryde den her barrierer.

5

Biotech Academy, Gener involveret i kræft

6

Cancer.net, The Genetics of Cancer

7

Pedersen, Hans Blicher. Kræftens biologi, s.166-167

Side 5

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

6

En mutation i tumorsupressor genet, der koder for bremse proteinerne, vil betyder at funktionen for dem er ude. Det medfører, at cellen ikke vil blive bremset af tumorsupressorer, og den kan hermed påbegynde ukontrolleret celledeling. Den spirende cancercelle vil begynde og dele sig ukontrolleret, og alle de nye celler vil indeholde de samme 3 mutationer.

Barriere 4: Apoptose

Apoptose betyder at begå selvmord. Skal en cancercelle overleve, kræver det at cellen ikke kan begå selvmord. Som tidligere nævnt, begår kroppens normale celler selvmord, når de får besked på det. De spirende cancerceller vil opfatte mutationer som skader, men da p53 ikke virker, er cellerne ikke være i stand til at begå selvmord. Mutationer i overlevelses- eller dødsgen, kan også medføre, at cellen ikke begår apoptose. Endnu en barrerier er brudt, hvis en celle ikke kan begå selvmord.

Barriere 5: Immunforsvaret

De spirende cancerceller kan stadig dø, selvom de er i stand til at undgå selvmord. Kroppens immunsystem har evne til at udrydde det, som er fremmed i kroppen. Ved at få endnu en mutation, er de spirende cancerceller i stand til, at blive accepteret af kroppens immunsystem.

Barriere 6: Angiogenese (dannelse af nye blodkar)

De spirende cancerceller, der nu kan dele sig ukontrolleret, kræver ligesom kroppens normale celler, næring og energi, for at kunne overleve. Energi og næring kommer fra blodstrømmen.

Med endnu en mutation, er de spirende cancerceller i stand til, at få dannet blodkar omkring kræftsvulsten, der forsyner dem med energi og næring. Cancerceller har ikke direkte adgang til blodstrømmen, fordi de deler sig ovenpå raske celler, og derfor en nødvendighed at få dannet blodkar.

Barriere 7: Telomere

Ved kromosom enderne sidder telomerene. Når en celle deler sig, bliver telomerene en lille smule slidt af, og det gør den hver gang når en celle foretager sig celledeling. På et tidspunkt vil telomerene være så korte, at cellerne stopper delingen og dør. Ved en cancercelle, ville enderne hurtigt blive slidt af, fordi den deler sig så mange gange. For at stoppe det, kræver det en mutation i kræftgenet kaldet, telomerasegenet. Herefter er der intet der kan stoppe cancercellernes vækst.

Barriere 8: Metastasering

De overlevende cancerceller vil ophobe sig til en kræftsvulst. Dog mangler cancercellerne, evnen til at sprede sig til andre dele af kroppen, og det kræver også en mutation. Herefter vil de dannede cancerceller ikke møder flere naturlige barrierer, og de ville være i stand til at danne

Side 6

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

7 metastaser andre steder i kroppen. Metastaser er dattersvulster, der kommer fra den primære

     8
svulst.

Egenskaber ved en cancercelle

Samtidig med at en normal celle udvikles til en cancercelle, får den også egenskaber, som en normal celle ikke besidder. Som tidligere nævnt, kan cancerceller dele sig uden at de behøver vækstsignaler fra nabo cellen, hvilket er en egenskab normale celler ikke har. Når kroppens celler begynder at opføre sig dårligt, vil nabo cellerne sende signaler om, at de skal opføre sig pænt, ligesom resten af gruppen. Men cancerceller er i stand til at ignorere signaler fra naboceller, og være ufølsom over dem. Den mest kendte egenskab ved en cancercelle, er dens invasionsevne. I modsætning til sunde celler, der generelt bor på ét sted, har cancerceller rejselysten, for at finde andre nye hjem rundt i kroppen. Cancercellers evne til at invadere det omkringliggende væv, og sprede sig til andre dele af kroppen, er hvad der gør kræftsygdommen dødelig. [9] En normal celle ville kunne dele sig ca. 60-100 gange, og derefter vil den dø. Ved det punkt, er cancerceller udødelige, idet de producerer et enzym, telomerase, der genopbygger hele telomer-kæden, efter at den er opbrugt. Det gør, at cancerceller kan dele sig igen og igen. [10] Cancercellers grådighed efter ilt og næringsstoffer, gør dem mestre i at undergrave kroppens rørledninger – kroppens blodkar – til deres egne formål. Cancerceller opfører sig som arrogante og egoistiske celler, der ikke tager hensyn til de andre celler i kroppen. [11]

Cancerceller og CAF

Seneste studier har vist, at raske celler hjælper cancerceller med at sprede sig, til andre dele af kroppen. Overalt i kroppen har vi mennesker helt normale celler, også kaldet fibroblaster som er helt essentielle, for at vores organer fungerer som de skal. Nærliggende fibroblaster omkring kræfttumoren, vil modtage signaler, en form for ordre fra cancercellerne, der får dem til at ændre sig og blive til cancer associeret fibroblaster (CAFer) [12] Cancerceller bruger CAFer, til at ødelægge den ekstracelluær matrix, således de kan invadere vævet, og komme ud i blod strømmen. CAFer har evne til at gøre væv stift, hvilket gør det muligt for cancerceller, at hage sig fast, ødelægge vævet, og derefter komme ud i blodbanen. [13]

Det er interessant at undersøge,

8

Liv.dk, Otte barrierer

9

Cancerresearchuk.org, The hallmarks of cancer

10

bionyt.dk, Kræft/gøre celler dødelige

11

Cancerresearchuk.org, The hallmarks of cancer

12

Venning, Freja. PhD studerende, Københavns Universitet, Biotech research and Innovation centre, personlig

kommunikation.
13

Bric.ku.dk, Forskere “indkapsler” kræftceller og forhindrer spredning.

Side 7

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

8 hvilke faktorer er med til at påvirke CAFer til, ikke at gøre det omkringliggende væv stift. I det følgende undersøges det ud fra forskningsresultater, hvilke faktorer, der spiller en rolle for CAFers asstiance for cancerceller. Når cancerceller foretager invasion, ødelægges vævet for at komme ud til blodstrømmen.

Undersøgelsen blev foretaget in vitro, hvilket betyder at det foregik uden for en levende organisme, dvs. ved et laboratorium. [14]

I forsøget blev der brugt cancerceller fra hudkræft

(SCC12), og CAFer fra menneskets hoved og hals (HN-CAF). SCC12 og HN-CAFer blev dyrket på et kunstigt ekstracelluære matrix. Den præcise metode kan læses

                15
i det vedlagte bilag.

Resultater

Figur A viser SCC12s invasion gennem den ekstracelluære matrix, under hypoxia (ilt mangel), og normoxia

(normale ilt forhold). Det er både med og uden tilstedeværelse af HN-CAFer, også under hypoxia og normoxia. Ud fra forsøget kan det ses, at HN-CAFers tilstedeværelse under hypoxia, har en effekt på SCC12s invasion gennem matrixen. Der laves to kontroller uden HN-CAFer på den ekstracelluære matrix, både under normoxia og hypoxia, for at være sikker på at der ikke var andet, der var skyld i SCC12s invasion. Ved kontrol 1, uden HN-CAFer under normoxia, ses ingen invasion af SCC12, både under hypoxia og normoxia. Men ved billede nr. 2, hvor HN-CAFer var til stede, for at gøre matrixen stift, ses det entydigt en invasion gennem matrixen. Det ses, at SCC12 prøver at ødelægge matrixen for at komme igennem den, både under hypoxia og normoxia. Kontrol 2, med ingen HN-CAF under hypoxia, viser heller ingen invasion af SCC12. Ved billede nr. 4 sker det interessante. Det ses, at der sker en invasion, men det ikke så tydeligt som ved billede nr. 2. Det tyder på, at hypoxia havde en effekt på HN-CAFerne, hvilket medfører at vævet ikke var stift nok til, at det gjorde det nemt for SCC12 at invadere det.

14

Wikipedia.org, In vitro

15

Madsen, Chris Dennis, Hypoxia and loss of PHD2 inactivate stromal fibroblasts to decrease tumor stiffness and metastasis. Embo reports, 2015. s. 2

Figure A: SCC12 dyrket på et kunstigt ekstracelluære matrix med og uden tilstedeværende af HN-CAFer.

Kilde: http://embor.embopress.org/content/16/10/1394

Side 8

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

9

Resultatet kan ses nærmere ved figur B, som viser et søjlediagram over SCC12 invasion med og uden

HN-CAFer. Lodret ses invasions indexen, og vandret ses, hvornår HN-CAFer var til stede, under hvilke forhold. Sorte søjler er SCC12 invasion under normoxia, og grå søjler er SCC12 invasion under hypoxia. Ud fra figur B ses det, at SCC12 har

nemmere ved at invadere matrixen, når HN-CAF_{uden HN-CAFer.}

var tilstede under normoxia. Det ses også, at uden hjælp fra HN-CAF, har SCC12 har svært ved at invadere matrixen under normoxia og hypoxia, men SCC12 er stadig i stand til at invadere, hvilket ikke ses på figur A. Invasionen sker i hvert fald meget svagt. Ud fra figur B ses det også, at selvom HN-CAF var under hypoxia, kan SCC12 stadig invadere vævet, men det er ikke så aggressivt som, når HN-CAF var under normoxia. Der ikke er den helt store hjælp fra HN- CAF, når de er under hypoxia. Vævet er ikke stift nok, til at det gøre det nemt for SCC12 at invadere det. Figuren viser generelt også, at SCC12 bedst kan invadere under normale ilt forhold.

Det betyder altså, at under hypoxia er fibroblaster ikke særlig samarbejdsvillig med cancerceller, hvilket indebærer at de svagt vil modtage ordrer fra cancerceller om at gøre vævet stift. Det betyder også, at når vævet ikke er stift nok, har cancerceller svært ved at invadere det.

Cancerceller kan ikke invadere væv, når det er blødt. Selvom ordrerne er svage under hypoxia, forhindrer det ikke HN-CAF i, at bare hjælpe en lille smule. Det tyder på, at der er en anden faktor, der forhindrer fibroblaster i at gå helt ud.

Deaktivering af CAF

Forskere har fundet frem til, at stoffet PHD2 leder til fuldstændigt deaktivering af CAFer, hvilket betyder at de ikke længere er i stand til at hjælpe cancerceller. PHD2 hører under PHD

(prolyl hydroxylase domæne proteiner) familien. Det er et enzym, som inde i celler reagerer på ændringer af iltniveauer, dvs. ved hypoxia. [16]

I det følgende undersøges det ud fra forskningsresultater, sammenhængen mellem 4T1 celler (brystkræft), V-CAF (vulva), og PHD2. Undersøgelsen er foretaget in vivo, hvilket betyder at det foregik inde i et levende

16

Cancerresearchuk.org, How cancer cells corrupt the matrix

Figure B: Et søjlediagram over SCC12 invasion med og

Kilde: : http://embor.embopress.org/content/16/10/1394

Side 9

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

10 organisme. Tre muse blev brugt som forsøgsdyr i det her forsøg. Den præcise metode kan læses

               17
i det vedlagt bilag.

Resultater

Resultaterne ses ved figur C. På den lodrette akse ses, hvor meget metastasen fylder i lungerne målt i procent. På den vandrette akse ses, hvad musene blev sprøjtet med. Stoffet shPHD2, er et stof der kan fjerne PHD2 fra cellerne, hvilket også ses på figur D. Ved figur F ses det, at musen der kun fik sprøjtet 4T1 celler, har fået en lille metastase i lungerne. Det betyder, at 4T1 cellerne har været i stand til invadere vævet en lille smule uden V-CAFs hjælp, og komme ud til lungerne.

Ved kontrol musen, der fik sprøjtet 4T1 og V-CAF med shControl, ses det at 4T1 cellerne aggressivt danner en metastase i lungerne. Der laves en kontrol mus, for at være sikker på, at der ikke var andet der påvirker dannelsen af metastaser ud over V-

CAF, hvilket der ikke gjorde ved forsøget. Den sidste

mus fik sprøjtet 4T1 og V-CAF med shPHD2. Det ses Kilde: http://embor.embopress.org/content/16/10/1394

altså, at når PHD2 fjernes fra V-CAF, sker der en hæmning af dannelse af metastase til lungerne. Det betyder, når PHD2 ikke er til stede ved V-

CAF, bliver de deaktiveret fuldstændigt, og er derfor ikke i stand til at hjælpe 4T1 cellerne med at invadere vævet, og sprede sig til lungerne, hvilket også ses på figur C.

Det kan delkonkluderes, at hypoxia og fjernelse af PHD2, deaktiverer

CAFer, hvilket indebærer at de ikke er i stand til at hjælpe cancerceller med, at invadere det omkringliggende væv. Det ses ved tredje søjlediagram, at deaktiveret V-CAF blokerer for

                                                    Kilde:
4T1 cellernes invasion. Det ikke muligt for brystkræft cellerne,

at danne metastaser til lungerne, når V-CAFerne er deaktiveret.

Set ude i det virkelige liv hos kræftpatienter, medfører det en formindskning af metastaser til andre dele af kroppen. Det vil ikke være en løsning, at slå alle fibroblaster ihjel for at kurere kræft, siden de er essentielle, for at vores organer skal fungere som de skal. Derimod skal der

17

Madsen, Chris Dennis, Hypoxia and loss of PHD2 inactivate stromal fibroblasts to decrease tumor stiffness and metastasis. Embo reports, 2015. s.7

Figure C: Søjlediagram over resultatet fra de 3 muse, der fik sprøjtet brystkræft celler ind i sig. Resultatet er efter to uger, hvor der blev dannet metastaser til lungerne.

Figure D: shPHD2 fjerner PHD2 fra V-CAF, sammenlignet med shControl. Tubulin er et protein, eukaryote celler producerer.

http://embor.embopress.org/content/16/10/1394

Side 10

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

11 opfindes et lægemiddel, der fjerner stoffet PHD2 hos omkringliggende fibroblaster rundt om tumoren. Ud fra resultaterne, er fjernelse af PHD2 hos fibroblaster, den mest effektive måde, at formindske metastaser til andre dele af kroppen.

Malaria protein kan opspore cancerceller

Seneste studier har også vist, at en bestemt sukkerstruktur, Glycosaminoglycan, der befinder sig inde i cancerceller, er den samme struktur, malariaparasitten binder sig til ved moderkagen, hos de gravide. Malariaparasitten binder sig til sukkerstrukturen, ved hjælp af proteinet, VAR2CSA. Det interessante er, at man kan bruge malaria proteinet til at opspore cancerceller, da den vil kunne binde sig til den samme sukkerstruktur. Malaria proteinet kan bruges til, at transportere gift ind til cancerceller, og dræbe dem. [18] Malaria parasitten Plasmodium falciparum inficerer røde blodlegemer, f.eks. røde blodlegemer i nærheden af moderkagen. De inficerede røde blod legemer, vil have en overflade beklædt med proteiner, som malaria parasitten har produceret. Et af proteinerne er VAR2CSA, der er ansvarlig for bindingen til moderkagen. Sukkerstrukturen, VAR2CSA binder sig til, kaldes også for chondroitin sulfate glycoseaminoglycan (CSA). Selvom de fleste celler indeholder CS, binder VAR2CSA kun til cellerne ved moderkagen, hvilket tyder på at de indeholder en unik form for CS. Navnet på sukkerstrukturen er forkortet til pl-CS (Placental-type chondroitin sulfate). Cellerne ved moderkagen har det tilfælles med cancerceller, at de også på kort tid vokser sig fra en celle til flere celler.

Cancerceller må derfor udtrykke den samme sukkerstruktur. [19]

I det følgende undersøges det, om pl-CS er udtrykt ved cancerceller.

Forsøget blev foretaget in vitro. Ønskes det at læse den præcise metode, kan det læses i det vedlagte bilag. [20] I forsøget observeres det, om menneskelige malaria inficerede blodlegemer kan hæfte sig fast til cancerceller.

Resultater

Figur C viser fire forskellige celletyper, og tre af dem er

cancerceller. PC-3 er fra prostata kræft, MyLa2059 stammer fra Kilde: http://www.cell.com/cancer-

18

Videnskab.dk, Danskere forskere har måske fundet behandling mod kræft

19 inscitescience.com, Using Biting Bugs to Bite at Cancer

20

Salanti, Ali, Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria protein, Cell Press, 2015, s. 501 Figure E: Billeder af normale celler, og cancerceller (PC-3, MDA-MB-231 og

MyLa2059), set fra i et mikroskop.

cell/abstract/S(15)00334-7

Side 11

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

12 lymfekræft, MDA-MB-231 er fra brystkræft, og hBMECs er helt normale hjerne endothel celler. Ved alle tre typer af cancerceller, ses små malaria inficerede røde blodlegemer klamre sig til dem (vist med røde pile). Men ved helt normale hjerne endothel celler, ses ingen malaria inficerede røde blodlegemer, der hæfter sig fast på cellerne.

Det betyder, at cancercellerne under forsøget, faktisk udtrykker pl-CS, eftersom de malaria inficerede røde blodlegemer, hæfter sig til cancercellerne. Ved hjerne endothel cellerne, ses ingen inficerede røde blodlegemer, hæfte sig fast til cellerne. Grunden må være, at de normale celler ikke indeholder den unikke pl-CS sukkerstruktur, hvilket ikke tiltrækker blodlegemerne.

De inficerede røde blodlegemer reagerer på cancercellerne, som om de var en moderkage og knytter sig til den.

Rekombinant malaria protein

En hel malariaparasit kan ikke bruges til at behandle cancer, så det er nødvendigt, at fremstille malaria proteinet kunstigt i laboratoriet. Det rekombinante protein får navnet, rVAR2. I det følgende, undersøges det ud fra forskningsresultater, om det rekombinante protein kan bruges til at få ram på cancerceller.

Forsøget blev foretaget in vitro.

Resultater

Resultatet ses ved figur F, der viser tre forskellige hæmatologiske cancerceller, som er celler fra blodet.

Figuren viser derudover rVAR2s binding til cancercellerne, der både er inkuberet med et

kontrol protein (rContr), rVAR2, og rVAR2 i_{6108(15)00334-7}

kombination af CSA, der ses på den vandrette akse, ved alle tre søjlediagram. På den lodrette akse ses, hvor meget rVAR2 binder sig til cancercellerne, som bliver målt i Mean flourescene intensity (MFI). [21] Der laves et kontrol protein for at se, om der var andet der bandt sig til cancercellerne. Ud fra figuren ses det, at der også er andet der binder sig til cancercellerne, i hvert fald ved MyLa2059. Det kunne tænkes, at det muligvis kunne være andre proteiner end rVAR2, der også binder sig til cancercellerne.

Det ses derudover, at rVAR2 alene, entydigt binder sig til alle tre hæmatologiske cancerceller.

Det rekombinante malaria protein, kan ligesom naturens malaria protein, opspore cancerceller.

21

Salanti, Ali. Professor, Københavns Universitet, Institut for Immunologi og Mikrobiologi, personlig kommunikation Figur F: Søjlediagrammer over hvor meget rVAR2, rContr, og en kombination af rVAR2 og CSA, binder sig til hæmatologiskel cancerceller.

Kilde: http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-

Side 12

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

13

Såfremt rVAR2 kombineres med CSA bemærkes det, at CSA blokerer for bindingen mellem rVAR2 og cancercellerne. CSA er den sukkerstruktur, der befinder sig inde i cancerceller.

Sukkerstrukturen går ind og binder sig først, til den samme sukkerstruktur. Således der er en konkurrence mellem CSA og rVAR2, hvor CSA går ind og binder sig først til cancercellerne, og blokerer derfor bindingen af rVAR2. Figur F viser generelt, at det rekombinante malaria protein også er i stand til opspore cancerceller.

Kombination af malariaprotein og cellegift

Som tidligere nævnt, kan malaria proteinet bruges til at transportere gift ind til cancerceller. I det følgende undersøges det, om det rekombinante protein, rVAR2 i en kombination af en cellegift, kan dræbe cancercellerne hos muse. Cellegiften der blev brugt, har navnet KT886, som er en hermiasterlin analog. Det blev smeltet sammen med det rekombinante malaria protein, således blev dannet et nyt rekombinant protein, rVAR2-KT886 (VDC886).

Effektiviteten af VDC886 testes på prostata- og Non-Hodgkin lymfekræft, hos muse af han-og hun køn. Cancercellerne opdyrkes først in vitro, og fra 10.000 til 5 mio. celler, sprøjtes cellerne ind i musene, og i løbet af få uger dannes der svulster. [22]

Cancercellerne der blev sprøjtet, har navnene, PC-3

                                   23
(prostatakræft) og Karpas299 (lymfekræft).

Resultater

Resultaterne fra undersøgelsen ses på figur G og H, for musene. På figurerne ses på den lodrette akse,

størrelsen af svulsten målt i mm^{3}. På den vandrette Vechile, rVAR2, KT886 eller VDC886.

akse, antal dage efter første dose af behandlingen.

Ved figur F ses resultatet fra Non-Hodgkin_{Kilde:}

lymfekræft, hvor effektiviteten af VDC886 sammenlignes med Vehicle, rVAR2, KT886 og VDC886. Grunden til at kurverne lige stiger op til dag 0, er fordi man har ladet cancercellerne vokse sig til en tumor, efter sprøjtningen musene. Det ses ud fra figuren, at Vehicle ingen virkning har på musen, dvs. Karpas299 celler

var i stand til at vokse sig til en tumor, på en størrelse omkring 1000 mm^{3}. Malaria proteinet

rVAR2 alene, ses heller ikke til at have en virkning på musen. Det bemærkes, at KT886

22

Liv.dk, Angiogenese

23

Salanti, Ali, Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria protein, Cell Press, 2015, s. 508 Figure G: Kurver over fire forskellige behandlinger for fire hun-muse, der fik sprøjtet

Karpas299 (lymfekræft celler) ind ved ryggen.

Tilfældigt blev hver mus behandlet med enten

Behandlingerne skete på dag 0, 2, og 5, hvilket er markeret med røde pile.

http://www.cell.com/cancer-
cell/abstract/S(15)00334-7

Side 13

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

14 begynder at hæmme væksten af Karpas299 celler efter den sidste dose ved dag 5, men ved dag

10, påbegyndes væksten af Karpas299 celler, at stige igen. Det må skyldes, at cancercellerne har udviklet resistens over for KT886, hvilket betyder at de er i stand til at tolerere cellegiften, og det indebærer at cancercellerne kan begynde den ukontrolleret celledeling igen. Endelig ses det, at VDC886 er i stand til at hæmme væksten af Karpas299 celler, hvilket sker efter anden dose ved dag 2. Det ses, at første dose ikke er nok til at hæmme væksten, idet kurven stiger op til anden dose. VDC886 slår Karpas299 cellerne ihjel efter dag 2. Det bemærkes, at ved dag 10 begynder væksten, en lille smule at stige igen. Det skyldes, at Karpas299 begynder at udvikle resistens over for VDC886. Dog ses det entydigt, at VDC886 hæmmer væksten af Karpas299 celler, sammenlignet med de andre tre.

Resultatet fra prostata kræft ses ved figur H, hvilket minder om figur G. Vehicle og rVAR2 har ingen virkning på PC-3 cellerne, fordi de er i stand til at vokse sig til en tumor på en størrelse af 400

mm^{3}. KT886 hæmmer en lille smule af væksten,

ved dag 7-9, men efter dag 10, påbegyndes væksten af PC-3 cellerne, at stige igen. Kurven stiger igen, fordi PC-3 cellerne har udviklet resistens over for KT886, dvs. blevet modstandsdygtige over for KT886. Forventet hæmmer, VDC886, væksten af

PC-3 celler, sammenlignet med Vehicle, rVAR2 og

KT886. VDC886 er i stand til at slå cancercellerne^{Kilde:}

ihjel. Det bemærkes ikke, at PC-3 udvikler den helt store resistens, som Karpass299 gjorde.

Det kunne tænkes, at PC-3 celler ikke er ligeså hurtige som Karpass299, om at udvikle gener, der koder for VDC886-resistens. Det ses dog ved dag 17, at PC-3 lige så stille påbegynder udviklingen af resistens over for VDC886.

Det kan delkonkluderes, at malaria proteinet i en kombination med en cellegift, kan opsøge cancerceller. Så snart cancercellerne absorberer malaria proteinet, frigives giften der slår cancercellerne ihjel. Behandlingen med VDC886 hos musene, ses som et effektiv middel til bekæmpelse af kræft hos muse. Dog tyder det på, at behandlingen kun virker midlertidigt, idet det ses ud fra figurerne, at cancerceller er i stand til at udvikle resistens over for giftstoffer.

Figure H: Kurver over fire forskellige behandlinger af fire grupper af han muse, der fik sprøjtet PC-3

(prostatakræft celler) ind ved ryggen. Tilfældigt blev hver gruppe behandlet med enten Vechile, rVAR2,

KT886 eller VDC886. Behandlingerne skete på dag

0,2, og 5

http://www.cell.com/cancer-
cell/abstract/S(15)00334-7

Side 14

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

15

”En flænge i himlen”

“Hun baserede sin diagnose på, at jeg næsten aldrig kom ud af huset, lå det meste af tiden i min seng, læste den samme bog igen og igen, spiste meget lidt og brugte ret meget af min tid på at tænke over døden. I stort set alle kræftpjecer og –hjemmesider står depression på listen over følgevirkninger. Men i virkeligheden er depression slet ikke en følgevirkning af selve kræftsygdommen.” [24] Således starter John Greens kærlighedsroman ”En flænge i himlen” fra

2012. Den danske udgave af bogen, er udgivet af Politikens forlag, og oversat af Nete Harsberg i 2013. [25] Det er en frygtelig historie om liv, sygdom og død og hvordan et kærlighedsforhold bliver udfordret af en kræftsygdom.

”En flænge i himlen” handler om den 16-årige Hazel, der får konstateret kræft i skjoldbruskkirtlen med metastaser i lungerne. Hazel bliver en del af en selvhjælpsgruppe, hvor hun møder Augustus, også kaldet Gus, som mistede sit ene ben til knoglekræft. De to falder i snak, og bliver forelsket i hinanden. Hazel har ingen anelse om hvor lang tid hun har tilbage, men alligevel går hun stille og roligt ind i et forhold med ham. Et forhold med kamp mod uretfærdig, og en alt for tidlig dødsdom.

Romanen er inddelt i 25 kapitler, hvor selve handlingen, der foregår kronologisk med enkelte flashbacks, strækker sig over et halvt år. Historien har en jeg-fortæller, som er Hazel. Læseren får adgang til hendes tanker, oplevelser og følelser. Romanes komposition kan analyseres ud fra berettermodellen, idet bogen også er filmatiseret. Anslaget begynder ved første fire sider af romanen, hvor læseren hører om Hazels tanker angående døden. Det vides ikke, at hovedpersonen er Hazel. Ved en konflikt mellem moren og Hazel, bliver læseren introduceret til navnet, Hazel. [26] Senere hen hører man, Hazel præsenterer sig selv foran selvhjælpsgruppen, hvor hun fortæller at hun lider af kræft i skjoldbruskirtlen og i lungerne. Uddybning i romanen sker, når Hazel begynder at lægge mærke Augustus ved selvhjælpsgruppen. [27] Hazel og Augustus falder for hinanden, og Augustus vælger at arrangere en tur til Amsterdam for Hazel, for at besøge hendes yndlingsforfatter, Peter Van Houten. Romanen har en point of no return, når Hazel og Augustus er på vej til Amsterdam, hvor det ikke er muligt for Hazel at gå tilbage. [28]

24

Prolog til ”En flænge i himlen”, s. 7.

25

Litteratursiden.dk, En flænge i himlen af John Green.

26

Green, John, En flænge i himlen, s. 11

27

Green, John, En flænge i himlen, s. 18

28

Green, John, En flænge i himlen, s. 97

Side 15

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

16

Som læsere, er man ved det her punkt nødt til at læse bogen færdig, for at finde ud af hvad det hele ender med. Konfliktoptrapning sker, når Augustus i Amsterdam fortæller Hazel, at hans kræftsvulst er blevet værre, og at han skal dø meget. [29]

Romanen får herefter et klimaks, når

Augustus bliver indlagt på hospitalet, og at han faktisk snart skal dø. Udtoningen sker ved Augustus’ begravelse, hvor Hazel fortæller hendes bedste øjeblik i hendes liv, var med Gus. [30] Det er interessant, at John Green vælger Augustus skal dø i romanen, da man som læsere får et indtryk af, at det er Hazel som senere hen skal dø.

Hazel

Som tidligere nævnt, er Hazel hovedpersonen i romanen. Hazel beskrives som en 16-årig gammel teenager, med marsvinekinder og brunt pagehår. [31]

Hun er fuldstændigt ligeglad med hvad der cool, bare hun selv ved hvad hun kan lide. [32]

Hazel er deprimeret over døden, men hun stærk nok til at ikke, at lade kræftsygdommen røre hende følelsesmæssigt. [33] I romanen bliver vi introduceret til hendes bedste veninde, Kaitlyn. Der ses en modsætning mellem Hazels og Kaitlyns væremåde. Hazel er ikke den typiske shoppe pige, der skal prøve det ene tøj efter det andet, hvilket Kaitlyn er i romanen. [34]

Hun er for det meste isoleret i hendes eget hjem med hendes forældre, selvom hendes mor ønsker, at hun tager ud med vennerne, og har det hyggeligt. Hazel gør det klart, at grundet hendes sygdom, opfatter hun sig selv som en granat, der kan springe til enhver tid. [35]

Hun ønsker derfor, at være så passiv som muligt, for at ikke forvolde skader eller smerter omkring hendes nærmeste. Hazel ved, at selvom hun indtager stoffet Phalanxifor, der forhindrer svulsten i at vokse aggressivt, og går rundt med en ilt beholder, som forsyner hende med oxygen, vil hun aldrig være den typiske cheerleader pige.

Hazel tackler for det meste hendes hverdags situationer med en omgang humor, når hun f.eks.

fortæller Augustus hvornår hun fik konstateret kræft: ”Jeg sagde ikke noget om, at jeg fik diagnosen tre måneder efter min første menstruation. Fedt nok. Tillykke! Du er blevet kvinde.

Og nu skal du dø” [36]

Selvom Hazel ikke ønsker, at gøre skade på hendes nærmeste, kan hun ikke modstå Augustus’ charme, og går derfor ind i et forhold med ham. Senere hen opdager Hazel, at Augustus er granaten, der snart skal eksplodere, men hun lader det ikke skade hende.

Hazel er i stand til at træde ud af sin isolation, og leve sit liv for første gang, når Augustus

29

Green, John, En flænge i himlen, s. 227

30

Green, John, En flænge i himlen, s. 261-27

31

Green, John, En flænge i himlen, s. 13

32

Green, John, En flænge i himlen, s. 46

33

Green, John, En flænge i himlen, s. 7-10

34

Green, John, En flænge i himlen, s. 51

35

Green, John, En flænge i himlen, s. 107

36

Green, John, En flænge i himlen, s. 29

Side 16

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

17 kommer ind i hendes liv. Hun udvikler sig, fra en hjælpeløs kræft offer med ingen motivation, til en elsket ung dame med al mulig grund til at være i live.

Augustus

Augustus er en 17-årig høj, muskuløs dreng, med glat, kort-klippet og mørkebrunt hår. [37] Han er hvad man kalder for en charmør, når han giver Hazel komplimenter. [38] Augustus lider af kræft, en form for knoglekræft, hvor han har mistet sit højre ben. I modsætning til Hazel, som ikke ønsker at gøre noget stort ud af hendes tid her på jorden, vil Augustus derimod efterlade et mærke hos alt og alle, når han nu engang dør, for at ikke blive glemt. [39] Augustus’ kærlighed til Hazel, er som en hver pige gerne vil elskes, han har hele tiden behov for at snakke med hende. Augustus elsker også at være filosofisk, og det ses bl.a. i starten, når han møder Hazel, har han en cigaret i munden. Dette mener Hazel er dobbeltmoralsk, idet han betaler penge for at få mere kræft, men han svarer: ”De tager ikke livet af en, medmindre man tænder en…Du putter den livsfarlige genstand direkte mellem læberne, men du giver den aldrig kraften til rent faktisk at blive livsfarlig.” [40] Augustus føler, at kræftsygdommen har magten over hans krop, men cigaretterne giver ham magten til at bestemme, hvor slemt kræftsygdommen skal være.

For Augustus er det lidt ligesom og sige ”snydt cancer”, når han ikke tænder cigaretten mellem læberne. Selvom Augustus har kræft, er han optimistisk omkring livet, når han f.eks. siger:

”Jeg sidder i en rutsjebane, som kun kan køre opad.” [41]

Augustus mener altså, at hans liv kun kan blive bedre. Desværre havde Augustus’ kræftsvulst spredt sig, til venstre hofte og leveren, og det betød at han måtte dø. [42]

Et tidspunkt hører vi, hvornår det for alvor går galt for Augustus ved en tankstation. [43] Hazel er fast besluttet på, at ringe efter en ambulance, men Augustus nægter at hun skal gøre det. Augustus føler sig ydmyget over den tab af kontrol, han ikke har mere over kroppen. Det er interessant, at episoden sker, når Augustus var på vej for at købe en cigaret pakke, som han manglede. Som tidligere nævnt, havde cigaretterne en symbolsk betydning for Augustus, om at udøve kontrol over døden. Augustus er ikke i stand til at udøve kontrol over døden mere, når hans PEG-sonde, der holdt ham i live, var inficeret. Augustus ser det som at miste evnen til at styre døden, når han ikke har en cigaret pakke ved sig, og derfor føler han sig ydmyget.

37

Green, John, En flænge i himlen, s. 13

38

Green, John, En flænge i himlen, s. 21

39

Green, John, En flænge i himlen, s. 179

40

Green, John, En flænge i himlen, s 25

41

Green, John, En flænge i himlen, s 15

42

Green, John, En flænge i himlen, s 227

43

Green, John, En flænge i himlen, s. 259-261

Side 17

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

18

Analyser af uddrag fra ”En flænge i himlen”

Kapitel 1

Hazel er deprimeret over, hvornår hendes egen død finder sted, idet hun fortæller: “Depression er en følgevirkning af, at man skal dø” [44]

Modsætning til de fleste teenager, vil hun hellere være alene, og isoleret i hendes hjem, med hendes to bedste venner, hendes egen mor og far.

Hazel føler, at kræftsygdommen er skyld i, at hun ikke har et normal teenager liv. Kapitlet foregår hjemme ved Hazel i Indiana, og i selvhjælpsgruppen, hvor hun møder Augustus. Hazel har det til fælles med de andre i selvhjælpsgruppen, at de også står til ansigt med døden, idet de også lider af en form for kræft. Historien forgår i vores tid, idet bl.a. skoene Converse er

nævnt:”…balancerede i mine Converse på kantstenen med iltapparatet…”^{45}

Selvhjælpsgruppen beskrives som en bygning, i form af et kors, og her bliver man introduceret til temaet, religion. Lederen af selvhjælpsgruppen, Patrick som selv har haft kræft, tror at kræftpatienter har en særlig plads i Jesus’ hjerte. Efterhånden vil læseren opdage, at den tro er ofte ikke tilstrækkelig til Hazel, der vender sig til filosofien, for at forstå hendes sygdom.

Hazels kommentar til alle navne, der bliver råbt op til bøn, navne på unge mennesker der tabte kampen mod kræft, viser at hun er klar over, at døden er en realitet for hende: “… og forstillede

mig den dag, mit eget navn stod på den liste”^{46} At der bliver bedt bøn i selvhjælpsgruppen

viser også, hvor vigtigt religion er til dem, der er ved at dø, deres håb på et bedre liv. I kapitel

1, får vi også introduceret til den mest tankevækkende metafor, under hele romanen, nemlig August og hans cigaretter.

Kapitel 11

Kapitel 11 foregår i Amsterdam, og for Hazel og Augustus, er det ikke bare et andet land eller kontinent. Det er et helt andet liv, et liv, der ikke indebærer regelmæssige ture til hospitalet.

Hazel beskriver Amsterdam, som et sted der ikke ligner Indiana: ”Det var så anderledes end

der hjemme”^{47} Hazel og Augustus bliver kastet ind i en verden, hvor alt er muligt, bl.a. kan de

have en romantisk middag sammen. Hazels mor, som normalt svæver ved hendes side, giver hende lov til at nyde turen på egen hånd. Det gør, at Hazel som normalt føler sig anerledes, kan i Amsterdam, få lov til at opleve den frihed alle oplever, hvilket gør det muligt for hende, at føle sig normal. Når Hazel og Augustus ankommer til restauranten, for at spise en romantisk

44

Green, John, En flænge i himlen, s. 7

45

Green, John, En flænge i himlen, s. 25

46

Green, John, En flænge i himlen, s. 28

47

Green, John, En flænge i himlen, s. 166

Side 18

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

19 middag, behandler tjeneren dem som et gift par: ”Hr. og fru Waters” [48]

Det tyder på, at deres forhold har nået et nyt niveau. Hazel indrømmer, at hun elsker Augustus, men hun lader ham ikke vide det. Selvom Augustus fortæller, at han elsker hende, kan hun ikke sige det samme tilbage til ham. Det tanken om, at hun snart skal dø og miste Augustus, der styrer hende. [49] Romanens slutning

Slutningen i ”En flænge i himlen” er i en høj grad følelsesladet og tragisk. Analysen af slutningen tages udgangspunkt i kapitel 24. Slutningen viser, hvordan Hazel har udviklet sig.

Forskellen mellem starten og slutningen er, hvad Hazel har lært om lidelse. I starten mente Hazel, at hun var grunden til smerte, for de mennesker der elskede hende, specielt hendes forældre. Hazels giver os et indtryk af, at hun er deprimeret over, hvordan hendes forældre ville have det, efter at hun var død. Hun har en tendens til, at være ærlig omkring døden hele tiden, men dog er hun også forsigtig omkring hvad hun fortæller: ”Det tænkte jeg lidt over. Mit

                                                   50
vanesvar var, at jeg holdt mig i live for mine forældres skyld…”

I slutningen, er Hazel i stand til at lære, at alle hun holder kær vil altid elske hende, og at alt vil være okay, når det er hendes tid til at passere. Det har hun opnået gennem hendes kærlighed til Augustus, der har lært hende at forstå, hendes mor og fars kærlighed. Hazels glæde til hendes forældre ses, når hun finder ud af, at hendes mor var i gang med at læse til socialrådgiver, for sygdomsramte familier: ”Det er superfedt! Jeg smilede virkelig” [51]

Hazel bliver moden, når hun er støttende, over for hendes mors planer, selvom hun er klar over, at de vil blive sat i sorg, når det er hendes tur til at passere.

Tema

Død og sygdom er nogle af temaerne i ”En flænge i himlen”, fordi bogen handler om unge med en dødelig sygdom. Døden hører man om under hele romanen. Kræftsygdommen forhindrer ikke Hazel og Augustus, i at lave helt normale teenager ting, såsom at rejse, spille video spil og flirte med hinanden, men døden følger dog efter dem. De er tvunget til at tænkte over døden, hvilket teenager normalt ikke plejer at gøre. Augustus bekymrer sig mest om, at ryge ind i ”glemme bogen” når han dør, og Hazel vil gerne dø, uden at have gjort skade på nogen. I slutningen af romanen, er Hazel tvunget til at stå til ansigt med døden, når hun mister Augustus.

Hun føler at blive berøvet af cancer, for at have mistet en sjæleven hun kunne blive gammel

48

Green, John, En flænge i himlen, s. 172

49

Green, John, En flænge i himlen, s. 163-164

50

Green, John, En flænge i himlen, s. 311

51

Green, John, En flænge i himlen, s. 315

Side 19

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

20 med. Hazel får selv lysten til at dø, efter at have mistet sit livs kærlighed. [52] Men hun formår alligevel at være modig, og være der som støtte til Augustus’ familie. Det bemærkes, at Hazel hen til Augustus’ kisten uden hendes ilt beholder, som et symbol på, at deres kærlighed ikke var baseret på sygdom, men på de mennesker, som de er. [53]

Hazel nægter at gå hen og se

Augustus blive begravet, da hun ikke ønsker at se Augustus’ forældre i smerte, idet hun ved at hendes egne forældre en dag vil være i den samme situation Hazel og Augustus har også talt om livet efter døden. Hazel tror dog ikke på liv efter død, men derimod tror Augustus på at der er noget efter døden, et eller andet sted med stort A. [54]

Hazel er mere optaget af om livet har mening, og hvis ja, hvad det betyder. I modsætning til Hazel og Augustus, stoler f.eks. Patrick mere på religion, for at hjælpe sig selv med at klare usikkerheden om liv og død. Venskab er også et tema i ”En flænge i himlen”. Kaitlyn, Hazels ven, er akavet omkring emnet sygdom og død, når hun taler med Hazel. Det får Hazel til at føle sig utryg ved hende, idet hun ikke kan gøre for, at hun defineret ud fra hendes sygdom. [55]

På den anden side, Augustus, der har selv har kræft, har en forståelse for hende. Det faktum, at han ikke spørger ind til hendes sygdom, men hvilke interesser hun har, gør at Hazel også kan føle sig som et normalt menneske. [56] Diskussion

Forskning i kræft er en så fantastisk ting, som mange forskere fremlægger med positive resultater. Utallige forsøg med cancerceller, med og uden dyr som forsøgsdyr, har været vellykket. Men hvad er egentlig så problemet, i at afprøve det på kræftpatienter? Noget tyder på, at man ikke helt har nok viden omkring, hvilke bivirkninger der vil være efterfølgende. Om få år kan det være, at kræftpatienter ikke længere behøves, at blive behandlet med kemo- og stråle behandling. Ud fra kræftresultaterne, er det en fordel at være i stand til at deaktivere omkringliggende fibroblaster, rundt om tumoren, således cancerceller ikke vil være i stand til at invadere det omliggende væv, og sprede sig gennem blod. Det betyder altså, en formindskning af metastaser til andre dele af kroppen. Hvis det her fænomen skal ses på kræftpatienter, kræver det at finde et lægemiddel, der kan deaktivere fibroblaster, således de længere ikke er i stand til at være assistance for cancerceller. Et lægemiddel, som kan fjerne

52

Green, John, En flænge i himlen, s. 311

53

Green, John, En flænge i himlen, s. 285

54

Green, John, En flænge i himlen, s. 289

55

Green, John, En flænge i himlen, s. 49

56

Green, John, En flænge i himlen, s. 37

Side 20

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

21

PHD2 hos omkringliggende fibroblaster, der forhindrer cancerceller i at danne metastaser. Ud fra resultaterne, med CAFer og cancerceller, er det entydigt at cancerceller har svært ved at sprede sig til andre dele af kroppen og danne metastaser, uden hjælp fra CAFer. Det at opfinde et lægemiddel kan være listigt, da det skal kunne tåles i kroppen uden at det giver problemer, såsom for giftigt for raske celler i kroppen, eller alvorlige bivirkninger for selve kræftpatienten.

Det tænkes at der kan gå et par år, for at opfinde et lægemiddel til dette formål, idet man skal være kreativ. Såfremt lægemidlet blev opfundet, skal det afprøves på kræftpatienter, som er mennesker. Hvorvidt må man undersøge på mennesker uden at vide, at det ikke giver bivirkninger? Ja, der er etik blandet i det. Et af ulemperne ved at opfinde lægemidlet, der kan forhindre cancercellers spredning er, om det er i orden at afprøve det på mennesker uden at antage, at det ikke giver bivirkninger. Selvom det bliver undersøgt på dyr som mus, og ingen bivirkninger bemærkes, kan man ikke være helt sikker på at det samme indtræffer ved et menneske, da mennesker og muse ikke har samme immunforsvar. Derfor skal man passe på med, at konkludere ud fra museforsøg. På den anden side, når det er nødvendigt at vide mere om behandlingen af kræft, er det derfor også nødvendigt at undersøge det på mennesker, da flere og flere mennesker ikke overlever kræftsygdommen. Det er alligevel et interessant resultat, at cancerceller har brug for hjælp fra det omkringliggende miljø, for at sprede sig.

Eftersom cancerceller, bl.a. selv er i stand til at skaffe energi og næring, ved angiogenese, har det været en tanke, at de kunne klare sig selv uden hjælp fra naboceller. Resultatet fra forskningen med malaria proteinet, har også vist positive resultater. En kombination af malaria proteinet og giftstoffet KT-866, var i stand til at dræbe cancercellerne hos muse, der led af prostata kræft og non-Hodgkin lymfekræft. Det smarte er, at man bruger noget som er skabt af naturen, til at bekæmpe cancerceller. Malaria proteinet og giftstoffet som kommer fra en svamp. Det indebærer, at det ikke er nødvendigt, at bruge tid på at opfinde hele hjulet. Det er vigtigt, at have nok viden omkring, hvorvidt KT-866 kan tåles i menneskets krop, inden det bliver prøvet af på kræftpatienter, således det ikke giver alvorlige bivirkninger.

Det tænkes, at mennesker der har udviklet immunitet over for malaria vil opleve, at immunforsvaret er i stand til at angribe malaria proteinet, og derfor en ulempe, såfremt formålet var at behandle kræft. En anden ulempe ved behandling med malaria protein, såfremt det kommer til at virke på mennesker, er at den ikke er så god for gravide kræftpatienter.

Kombinationen af malaria proteinet og cellegiften vil tro, at moderkagen var en tumor, og derfor vil giftstoffet dræbe moderkagen.

Ud fra resultaterne hos musene, der blev behandlet med VDC886, ses også en anden ulempe ved at bruge giftstoffer, til at behandle kræft med. Cancerceller kan udvikle resistens over for

Side 21

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

22 både giftstoffet alene, og selve malaria proteinet i en kombination med et giftstof. Derfor er det vigtigt, at der hele tidens udvikles nye og bedre giftstoffer, og selvfølgelig også at det kan tåles på mennesker. Det tyder på, at hvis cancerceller behandles med giftstoffer, vil effektiviteten kun være midlertidigt, idet cellerne vil udvikle modstandsdygtighed med tiden. Siden cancerceller er i stand til at udvikle resistens, kunne det tænkes at slukke for de gener der koder cellegift-resistens, således cellerne bliver følsomme over for behandlingen, som vil være mere effektiv.

Dog mangles det sidste store skridt, at afprøve det på kræftpatienter, for at se om det har den samme effekt på mennesker, som det havde på musene. Det er lidt pudsigt, at en sygdom så ødelæggende som malaria, kan benyttes til at behandle en anden dødelig sygdom. Det tyder på, at ud fra de to forskningsresultater, er behandlingen med malaria proteinet nok den mest realistiske, idet man har behandlingen serveret på et sølvfad.

Såfremt Augustus blev behandlet med malaria proteinet, i en kombination med et tåleligt giftstof, vil han sandsynligvis ikke have været død. Som det høres i historien, havde både Hazel og Augustus’ kræftsvulst spredt sig til andre steder i kroppen. Som tidligere diskuteret, skyldes spredningen hjælp fra CAFer. Såfremt Hazel blev behandlet med en fremtidig medicin, der kan deaktivere fibroblaster, så de ikke var i stand til, at hjælpe cancercellerne med at sprede sig, vil hun ikke have fået metastaser i lungerne. Såfremt Hazel ikke havde metastaser i lungerne, havde det heller ikke være nødvendigt med ilt beholderen. Det samme med Augustus, såfremt han blev behandlet med den samme medicin, vil han ikke have fået metastaser i leveren og venstre hofte. Det indebærer, at Hazel kun ville have haft en kræftsvulst i skjoldbruskirtlen, og Augustus kun ville have haft i knoglerne, ved det højre ben. Blev Augustus’ kræftsvulst opdaget i tide, og modtog en vaccine med malariaproteinet, i en kombination af et tåleligt giftstof, vil han eventuelt ikke have mistet sit højre ben. Inden Hazels kræftsvulst nåede at sprede sig til lungerne, vil hun muligvis også have blevet kureret for kræft, med malaria vaccinen. Tænkes det, at Hazel og Augustus blev kureret for kræft i historien, vil slutningen muligvis have endt lykkeligt, idet Augustus sandsynligvis ikke vil have været død. Hazel og Augustus vil ikke have haft følelsen af, at stå til ansigt med døden. Dybest set, vil Hazel og Augustus have et helt normal hverdags liv, som de fleste teenagere, uden daglige hospitals besøg. Hazels havde også et ønske om at blive gammel med Augustus, hvilket ses som en mulighed, hvis de begge blev kureret for kræft i historien. Hazel og Augustus er gode eksempler på, hvad en kur mod kræft vil have medført. Slutningen i ”En flænge i himlen” vil muligvis have endt på en anden måde, hvis Augustus ikke var død.

Side 22

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

23

Konklusion

Alle kroppens normale celler kan udvikle sig til en cancerceller igennem flere mutationer.

Normale celler skal bryde kroppens otte naturlige barrierer, for at blive til en cancercelle.

Kendetegnene ved cancerceller, er deres evne til ukontrolleret deling og invasion gennem væv.

Formålet med denne opgave var at undersøge, hvordan cancerceller forhindres i at sprede sig, til andre dele af kroppen. Cancerceller bruger fibroblaster, også kaldet CAFer, til at fremme deres spredning. Fibroblaster er i stand til, at gøre det omkringliggende væv stift, rundt om tumoren. Såfremt vævet er stift, har cancerceller nemmere ved at invadere vævet, og komme videre ud i blodstrømmen. Uden assistance fra fibroblaster, er det svært for cancerceller at danne metastaser rundt i kroppen. Ved at deaktivere fibroblaster under mangel på ilt og PHD2, er de ikke længere i stand til at være assistance for cancerceller. Forsøget hos musene, der fik sprøjtet brystkræft celler ind i sig, var brystkræft cellerne ikke i stand til at danne metastase ved lungerne, når V-CAFer var deaktiveret.

Formålet med opgaven var også at undersøge, hvordan malaria proteinet, VAR2CSA, kan genkende cancerceller. Moderkagen og cancerceller indeholder den samme sukkerstruktur, chondroitin sulfate glycoseaminoglycan (CSA). Malaria proteinet kan binde sig til cancercellerne, fordi den opfatter tumoren der består af cancerceller, som en moderkage. Til at behandle kræft hos muse, bruges et rekombinant malaria protein, rVAR2. Såfremt rVAR2 kombineres med en cellegift, kan det dræbe cancerceller, og formindske størrelsen på en tumor.

Muse der blev behandlet for prostata kræft med VDC886, blev størrelsen på tumoren formindsket til det halve af, hvad den blev uden cellegift. Cancerceller kan udvikle resistens, så en behandling med en cellegift vil kun være effektiv midlertidigt.

Kærligheds romanen ”En flænge i himlen” lægger vægt på udviklingen af Hazel, gennem hendes kærlighed til Augustus. Hazel går fra en isoleret og deprimeret situation, med ingen motivation til at være i live, til en kærlig ung pige, der har al mulig grund til at være i live.

Denne udvikling har hun opnået gennem Augustus. Hazel bekymrede sig om, at påføre en smerte omkring hendes nærmeste, når hun en dag dør. Men hun bliver selv offer for den smerte, når hun mister Augustus. Hazel kommer til at forstå, at denne type smerte ikke kan undgås.

”En flænge i himlen” er en historie baseret på kærlighed, liv, sygdom, og død. Slutningen i ”En flænge i himlen” vil muligvis have endt på en anden måde, såfremt Augustus ikke var død.

Side 23

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

24

Litteraturliste

Bøger

Kristjansen, Paul. Kræft – Hvad er det? Nyt Nordisk Forlag Arnold Busch A/S, 2001.

Pedersen, Henrik. Kræftens biologi. 1. udgave. Systime, 2001

Green, John, En flænge i himlen. 1. udgave, 2. oplag. Politikens Forlag, 2013

Internetsider

Biokemi.org, Kræft – en celledelingssygdom

http://www.biokemi.org/biozoom/issues/514/articles/2290 set d. 1/12-2015

Bionyt.dk, Kræft, gøre celler dødelige

http://www.bionyt.dk/ejabon/59FM_ART01.asp set. 6/12-2015

Biotech Academy, Gener involveret i kræft

http://www.biotechacademy.dk/Undervisningsprojekter/Gymnasiale-
projekter/mikrochip/teori/cancergener set d. 6/12-2015

Bric.ku.dk, Forskere “indkapsler” kræftceller og forhindrer spredning

http://www.bric.ku.dk/dansk/nyheder/2015/forskere_indkapsler_kraeftceller/ set d. 2/12-2015

Cancer.dk, Hvor mange får kræft.

https://www.cancer.dk/skole/viden-om-kraeft/kraeft-i-tal/hvor-mange-faar-kraeft/
set d. 11/12-2015

Cancer.net. The Genetics of Cancer

http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/cancer-basics/genetics/genetics-cancer set d.
4/12-2015

Side 24

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

25

Cancerresearchuk.org, How cancer cells corrupt the matrix

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2015/10/01/do-you-think-thats-air-youre-breathing-
how-cancer-cells-corrupt-the-matrix/ set d. 6/12-2015

Canceresearchuk.org, How cancer starts

http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/what-is-cancer/how-cancer-starts set d. 3/12-

2015

Cancerresearchuk.org, The hallmarks of cancer

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2010/11/10/ncri-conference-the-hallmarks-of-cancer/
set d. 4/12-2015

Inscitescience.com, Using Biting Bugs to Bite at Cancer

http://www.inscitescience.com/#!Using-Biting-Bugs-to-Bite-Back-at-Cancer-How-a-
Malaria-Protein-Could-be-used-to-Treat-Cancer/c1sbz/565f47af0cf21dcdb62a63bb
set d. 7/12-2015

Litteraturlisten.dk, En flænge i himlen af John Green

http://www.litteratursiden.dk/anmeldelser/en-flaenge-i-himlen-af-john-green set d. 5/12-2015

Liv.dk, Angiogenese, kap. 9

http://www.liv.dk/fileadmin/user_upload/Biologiside/Ny_biologiside/kap09-01.pdf set. 6/12-

2015

Liv.dk, Otte barrierer

http://www.liv.dk/fileadmin/user_upload/Biologiside/Ny_biologiside/kap02-011.pdf set d.
6/12-2015

Liv.dk, Udvikling af kræft, kap. 4

http://www.liv.dk/fileadmin/user_upload/Biologiside/Ny_biologiside/kap4.pdf
set d. 1/12-2015

Side 25

SRP December - 2015 Bioteknologi/Dansk

26

Scienceblog.cancerreasearchuk.org, The hallmarks of cancer

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2010/11/10/ncri-conference-the-hallmarks-of-cancer/
set d. 1/12-2015.

Subsites.egaa-gym.dk, Cellen

http://subsites.egaa-gym.dk/nr/biologi/roholt/1p/bilag/cellen.pdf set d. 8/12-2015

Videnskab.dk, Danske forskere har måske fundet behandling mod kræft

http://videnskab.dk/krop-sundhed/danske-forskere-har-maske-fundet-behandling-mod-kraeft
set d. 4/12-2015

Wikipedia.org, In vitro

https://da.wikipedia.org/wiki/In_vitro set. d. 9/12-2015

Kontaktpersoner

Salanti, Ali. Professor, Københavns Universitet, Institut for Immunologi og Mikrobiologi, personlig kommunikation.

Venning, Freja. PhD studerende, Københavns Universitet, Biotech research and Innovation centre, personlig kommunikation.

Bilag